В чем отличие атопии и атопического дерматита. Концепция в медицине человека
В медицине человека существуют различия между атопией и атопическим заболеванием. Так у человека, имеющего атопию, происходит выработка специфических IgE после воздействия тех или иных антигенов окружающей среды, то есть происходит сенсибилизация этими антигенами (аллергенами). И когда возникают клинические проявления в виде атопического дерматита, бронхиальной астмы или риноконъюнктивита, тогда идет речь о клинических признаках атопического заболевания.
Есть также такие пациенты, у которых имеют место эти клинические проявления, но нет выработки специфических Ig-E, тогда речь идет об отсутствии атопического заболевания (нет важного «звена» – выработки иммуноглобулинов Е).
Однако имеют место ситуации, при которых у клинически здоровых людей определяют высокий уровень специфических IgE антител, и тогда также нет речи о наличии атопического заболевания.
Атопический дерматит собак. Дерматит, подобный атопическому: определения в ветеринарной медицине
В ветеринарной медицине приняты понятия атопического дерматита и дерматита, подобного атопическому (ATOPIC-LIKE DERMATITIS).
Атопический дерматит (АД) является наиболее распространенным проявлением атопической болезни у собак. Определение АД собак уже пересматривалось несколько раз на протяжении многих лет. Собачий АД классически определялся вначале как тип I гиперчувствительности к аллергенам окружающей среды.
В 2001 году группа ученых из Американского Колледжа Ветеринарной Дерматологии, которая целенаправленно занималась АД, так определила эту болезнь: «это генетически предрасположенные воспалительные и сопровождающиеся зудом, аллергические заболевания кожи с характерными клиническими признаками. Это чаще всего связано с выработкой IgE антител против аллергенов окружающей среды ". Данное определение подчеркивает тот факт, что характерные клинические признаки являются (наиболее часто) ключевыми при этом состоянии, однако не во всех случаях происходит выработка IgE против аллергенов окружающей среды.
Это был важный шаг на пути к признанию того факта, что есть некоторые собаки, которые имеют типичную клиническую картину АД, но у них невозможно обнаружить при этом IgE против аллергенов окружающей среды.
В 2006 году определение AD был пересмотрено еще раз. Новое определение гласит: "АД - генетически предрасположенные воспалительные с признаками зуда аллергические заболевания кожи с характерными клиническими проявлениями, наиболее часто ассоциированные с выработкой IgE против аллергенов окружающей среды". Данное утверждение подтверждает, что не всегда IgE против воздушных аллергенов могут явиться причиной для вспышки АД, есть и иные факторы, например пищевые. Соответственно, ранее признанное классическое «отделение» пищевой аллергии от атопического дерматита теперь не столь однозначно, поскольку есть отдельные индивидуумы, у которых пищевые продукты могут выступать в роли факторов, приводящих к развитию клинической вспышки заболевания.
Наконец, для учета пациентов с клиническими признаками АД, у которых не выявляются аллерген-специфические IgE, ввели новое дополнительное определение: «дерматит, подобный атопическому, - это воспалительное с проявлением зуда заболевание кожи с клиническими признаками, идентичными для АД у собак, но при котором выработка IgE в ответ на аллергены окружающей среды или иные другие аллергены не может быть установлена». Данное определение подтверждает тот факт, что присутствие IgE не является единственно необходимым условием для клинического проявления болезни и что, по-видимому, существуют иные альтернативные механизмы, способные инициировать дерматиты, клинически не отличимые от АД. Однако есть и иные мнения, имеющие в своей основе предположения, что, возможно, АД все же присутствует, но проблема заключается лишь в том, что существующие на настоящий момент технологии не могут позволить в подобных случаях выявить аллерген-специфические IgE.
Заболеваемость и распространенность АД
Заболеваемость и распространенность АД с каждым годом увеличивается. По некоторым оценкам, у 10-20% детей, проживающих в крупных промышленных городах, АД может регистрироваться. У собак это были разные цифры, и они весьма колеблются, но в одном из недавних исследований, проведенных в США, АД регистрировался у 27% собак.
В человеческой медицине существует так называемая теория гигиены.
Согласно этой теории, снижение воздействия на организм бактерий и паразитов в сочетании с повышенной практикой чрезмерного купания и использования антибактериальных моющих средств, которые могли бы резко повлиять на барьерную функцию кожи, могут быть ответственны за увеличение возникновения АД у людей.
Относительно развития АД у собак нет подобных теорий, так или иначе объясняющих причины его распространения. Впрочем, трудно судить об этом, так как подобные исследования стали проводиться относительно недавно и затруднительно оценить в ретроспективе наличие тенденций к распространению АД среди собак. Но есть данные, свидетельствующие о том, что собаки, живущие в сельской местности, имеют более низкий процент формирования у них АД. Возможно, это может указывать на то, что и у собак какие-либо факторы окружающей среды также могут влиять на развитие заболевания.
Патогенез АД
Существует ряд факторов, приводящих к развитию АД:
Генетические факторы
В медицине человека производили поиск генов, ответственных за развитие АД у людей. Были обнаружены аллели в хромосомах 5, 7 и 11, которые, как считают, ответственны за формирование АД у людей. Также были найдены мутации в гене, ответственном за синтез филлагрина. Эти две мутации приводят к снижению такого синтеза и развитию экземы у людей, возникающей в раннем возрасте и сохраняющейся в дальнейшем во взрослом состоянии. Подобная находка считается наиболее значимой для объяснения генетических причин развития АД у людей. В ветеринарной медицине пока не найдены те или иные генетические причины, ответственные за формирование АД у собак.
Нарушение барьерной функции кожи при АД
У собак посредством использования рутинной электронной микроскопии установлено, что у особей, страдающих атопическим дерматитом, имеют место дефекты в ламеллярных тельцах кератиноцитов, важных для образования межклеточных липидных бислоев. У собак, имеющих АД, также зарегистрировано снижение уровня керамидов.
Таким образом, ввиду наличия таких дефектов у собак, страдающих АД, определяются повышенные значения трансэпидермальной потери воды. Это важно с точки зрения развития АД.
Иммунологические аберрации у собак, страдающих АД
Было установлен ряд иммунологических аберраций при АД у собак; однако нет однозначных иммунологических критериев, которые могли бы позволить на все 100% понимать и диагностировать эту проблему у собак, поскольку не всегда существует возможность сориентироваться на те или иные критерии оценки данного состояния.
Продукция антител
Уровень общего иммуноглобулина у собак с АД и здоровых собак не сильно отличается. Этот факт пытались объяснить наличием паразитов у собак, страдающих АД.
Также пытались отвести роль иммунному ответу (с наличием продукции IgG) помимо продукции IgE у собак с АД. Однако предположение о значимой роли IgG в развитии АД не нашло своего подтверждения в ряде исследований.
Во многих случаях у собак, которые страдают АД, был подтвержден высокий уровень IgE. Однако есть некоторые собаки, у которых имеются все признаки АД, но при этом уровень антител данного класса остается нормальным (отсюда и возникло понятие дерматита, подобного атопическому – см. выше). Кроме того, у клинически здоровых собак может быть повышен уровень аллерген-специфических IgE. Это привело к различным спорам, и одной из версий является та, которая допускает вероятность, что это все-таки собаки с АД, не имеющие признаков заболевания на момент исследования. Были и такие предположения, что, возможно, эти собаки имеют такой тип IgE, который просто не вызывает болезнь. Базировались подобные версии на представлениях, что у людей и у собак существует некоторая неоднородность IgE. Другими словами, имеют место два типа IgE: что-то вроде IgE + и IgE-, причем первый может вызвать заболевание, а второй - не является патогенным.
Существует также версия, предполагающая вероятность варьирования чувствительности клеток-мишеней к иммуноглобулинам у клинически больных и клинически здоровых собак.
Важно еще учитывать вероятность различных механизмов болезни, которые могут играть определенную роль у разнообразных пород собак с АД, что (в свою очередь) еще более усложняет и без того непростое понимание всех иммунных механизмов, важных для формирования АД.
Т-клетки, цитокины, хемокины
В медицине человека установлена взаимосвязь между острыми кожными проявлениями и присутствием Тх-2 типа, эозинофилов и повышенной продукцией ИЛ-4 и ИЛ-13. Эти цитокины играют важную роль в повышении уровня IgE, способствуют длительности выживаемости эозинофилов и их пролиферации.
Хронические поражения кожи указывают на преобладание макрофагов и связаны с присутствием цитокинов Tх-1 типа (ИЛ-2, ИЛ-12, интерферона [ИФН] -γ, ИЛ-18).
Хемокины являются ключевыми регуляторами выборочного переноса лейкоцитов. Недавние исследования подчеркнули роль хемокинов в патогенезе АД у человека. Повышенная экспрессия RANTES (хемокин, экспрессируемый и секретируемый T-клетками при их активации), эотаксина, белка-хемоаттрактанта моноцитов (МСР)-4 и некоторых других хемокинов обнаруживается как в кожных поражениях при АД у людей, так и определяется в сыворотке крови пациентов,больных АД.
У собак цитокиновый профиль и продукции хемокинов при АД настолько не однозначны, что вряд ли эти данные (полученные на сегодняшний день) можно было бы использовать для их практического применения.
Что же касается Т-клеток, то здесь, как и у человека, у собак с АД установлен смешанный тип иммунного ответа: как Тх-1, так и Тх-2. Однако это не вносит ясности в то, что же на самом деле происходит с точки зрения полноценного представления обо всех ключевых механизмах иммунного ответа у таких больных.
Роль различных медиаторов воспаления у собак с АД
Не была доказана роль гистамина в развитии зуда у собак в проведенных исследованиях, не была также однозначно установлена и взаимосвязь между развитием зуда и повышением уровня лейкотриенов.
В медицине человека имеется гипотеза, что медиатор серотонин как продукт дегрануляции тучных клеток может инициировать зуд; и были проведены различные исследования, которые не дают однозначного ответа на это. Тем не менее было установлено, что пациенты с АД имеют, к примеру, большее количество нервных окончаний к медиаторам воспаления (в том числе к серотонину) и что инициация такого выброса медиаторов воспаления может быть более выражена у людей с АД, чем у здоровых. Помимо этого, у людей успешно применялись антагонисты серотонина для терапии АД (пример- Bicarphen) . У собак же такая терапия имеет переменный успех и, скорее всего, - не эффективна при АД.
Роль аллергенов при АД у собак:
1. Аллергены внешней среды.
Существует убедительное доказательство того, что аллергическая реактивность к окружающим воздействиям играет важную роль в патогенезе АД. Так у собак, имеющих АД, обнаруживаются эпидермальные эозинофильные микроагрегаты и повышенное количество клеток Лангенгарса. Еще в коже собак с атопическим дерматитом обнаруживают увеличение соотношения CD4: CD8, увеличение общего количества популяции Т-клеток.
Эти наблюдения подтверждают концепцию чрескожной активации атопического заболевания у собак. Пути проникновения аллергена также были исследованы в течение многих лет. И это было объектом полемики. Давние исследования отдавали преимущество ингаляционному пути проникновения аллергена; теперь мировоззрение поменялось.
2. Пищевые аллергены.
Недавно было доказано, что пищевые факторы также играют существенную роль в развитии атопического дерматита, а пищевые продукты могут вызывать вспышки АД; эти пациенты могут ничем клинически не отличаться от тех, которые имеют симптомы, вызванные пыльцой или других факторами окружающей среды.
Ранее концептуально значительная роль отводилась одновременно существующему АД и побочным реакциям на продукты питания. Однако более поздние исследования показали, что это происходит реже, чем предполагалось ранее (по разным данным, это наблюдается в 2% , 4%, и 5,7% случаев).
Зато есть мнение, что от 13% до 30% собак с диагнозом АД имеют кожные побочные реакции на продукты питания.
Относительно недавно было установлено, что при попадании некоторых клещей (Dermatophagoides, Tyrophagus, Lepidoglyphus) в желудочно-кишечный тракт собак, имеющих высокий уровень аллерген-специфических IgE (атопию), может приводить к клиническому развитию дерматитов, клинически неотличимых от AД.
В целом современная концепция гласит, что пищевые компоненты могут вызвать вспышки АД у собак с повышенной чувствительностью к тем или иным аллергенам.
3. Бактериальные антигены
Доказано, что адгезия стафилококков с кератиноцитами у собак с АД выше, чем у здоровых собак. В одном из исследований было показано, что уровень зуда выше у тех собак, у которых больше бактерий на коже.
Авторы одного из исследований, определяющего уровни иммуноглобулинов против С. pseudintermedius, пришли к выводу, что бактерия может вести себя как аллерген у некоторых собак. Было также показано, что проникновение стафилококковых антигенов в кожу собак может приводить к более интенсивному процессу дегрануляции тучных клеток, как это происходит при AД. Однако считается, что не было найдено убедительных причинно-следственных связей, отображающих кожную реакцию гиперчувствительности немедленного типа в ответ на воздействие стафилококковых антигенов.
4.Дрожжевые антигены
Хорошо известно, что Malassezia pachydermatis является частью нормальной микрофлоры кожи собак, количество которой увеличивается при АД. При этом в различных анатомических участках тела находят разное количество дрожжей. Ряд различных исследований – внутрикожные тесты, проводимые с экстрактом дрожжей (когда при этом наблюдалась выраженная реакция на вводимый антиген у собак с АД, в отличие от собак, не имеющих этой проблемы), а также серологические тесты, которые показывают высокий уровень иммуноглобулинов класса Е, - все это в совокупности указывает на IgE-опосредованную иммунную реакцию в ответ на присутствие дрожжевых антигенов.
Из этого следует, что элиминация дрожжевых аллергенов с поверхности тела местными и системными препаратами может помочь достичь снижения уровня зуда у пациентов с АД.
Клинические проявления АД
Типичный возраст начала заболевания - от 6 месяцев до 3 лет. Многие факторы могут определить возраст начала заболевания, в том числе породные и географические. Очень восприимчивы собаки в жарком климате, где пыльца присутствует круглый год во внешней среде.
Клинические признаки могут быть вначале сезонными, а затем проявляться круглый год, в зависимости от того, как будет прогрессировать болезнь. Некоторые собаки тем не менее могут иметь сезонность проявления болезни, что зависит, вероятно, от конкретного аллергена.
У пожилых собак также иногда может формироваться данная проблема, как правило, это связано с переездом владельцев с ними из более холодного в более теплый климат, где есть значимый аллерген; и эта проблема развивается не сразу, а примерно через 1-3 года после такого переезда.
Нет четких данных о половой или породной предрасположенности; исследования такого рода располагают противоречивой информацией. У собак с АД наблюдаются клинические поражения чаще всего в области живота, паха, подмышек, межпальцевых участков, в области морды, вокруг глаз, на внутренней поверхности ушных раковин.
На начальном этапе зуд может отсутствовать, а клинические признаки могут быть представлены только слабо выраженной эритемой. Как предполагают авторы, у таких собак (при наличии у них не слишком выраженных клинических симптомов атопического дерматита) не было достигнуто пороговое значение зуда. Это, как правило, ранняя стадия АД, за которой обязательно последует зуд даже при отсутствии секундарной инфекции кожи.
Первоначально АД был описан как болезнь с признаками зуда, но некоторые авторы указывают на то, что вначале могут формироваться только эритематозные макулы и незначительная папулезная сыпь (без зуда). С течением времени эти симптомы становятся более выраженными, и формируется зуд. Зуд при АД приводит к экскориациям, самовызванным алопециям, способствует прогрессированию бактериальной и дрожжевой инфекции кожи. Часто формируется себорея как результат такой вторичной инфекции.
Клинические признаки АД включают также конъюнктивит, отит, хронические изменения кожи (лихенизация и гиперпигментация). АД может сопровождаться острым влажным дерматитом, наличием акральных узелков и гранулем. Собаки с АД склонны к формированию иных аллергий – блошиной, пищевой, контактной.
Диагностика АД
Диагностика АД следует за исключением иных причин, которые могут приводить к зуду, – паразитов кожи, пищевых аллергий и блошиной аллергии. Только при сохранении зуда (при условии исключения всех других причин) стоит мыслить в сторону наличия АД у собак и приступать к диагностике.
Существуют так называемые клинические критерии, распознающие наличие АД собак, предложенные разными авторами в разное время (например, критерии Вильямса, критерии Фавро). Но существует мнение, что наиболее правильным подходом является не оценка клинического «набора», а в первую очередь – исключение иных причин зуда.
Список дифференцированных диагнозов, вызывающих зуд и секундарные инфекции кожи, довольно большой: чесотка, демодекоз, дерматофитии, пищевые побочные реакции (неиммунные и иммуноопосредованные). Здесь следует отметить, что весьма важно исключить пищевые реакции, так как исключение значимых для формирования дерматитов пищевых ингредиентов может значительно уменьшить тяжесть клинических проявлений.
Контактная аллергия тоже должна быть учтена (например, на ковровые покрытия, растительные аллергены), особенно когда речь идет о собаках с короткой шерстью, так как клинически она (контактная аллергия) может быть весьма схожа с АД.
Если есть сезонность проявления проблемы, то не стоит пренебрегать блошиным аллергическим дерматитом. Вообще, как отмечают авторы, если речь идет о сезонных случаях, то в первую очередь нужно подумать о блохах и о контактной аллергии.
Среди возможного перечня дифференцированных диагнозов отмечают также наличие эндопаразитов и повышенной к ним чувствительностью, первичную себорею, наличие грибовидного микоза и токсикодермию. Однако абсолютно понятно, что это довольно редкие причины зуда, а потому учитывать их следует далеко не в первую очередь, весьма избирательно и только в крайне индивидуальных случаях, комплексно оценивая клиническую ситуацию.
Инфекции часто могут вызвать зуд, поэтому очень важно избавить кожу от вторичных инфекций, чтобы правильно оценивать конкретный клинический случай.
В качестве первоначальных, рутинных тестов используются цитология, глубокий и
поверхностные соскобы кожи и посев на грибковые культуры.
Тесты, используемые для диагностики АД
Проведение тех или иных тестов, направленных на выявление аллергенов, вызывающих АД у собак, имеет смысл только в том случае, если владелец согласен на последующее проведение аллерген - специфической терапии - АСИТ (вакцинации аллергенами). Существует два варианта проведения тестов - внутрикожный тест и серологическое исследование.
Внутрикожное тестирование
В медицине человека для диагностики IgE-опосредованных заболеваний обычно применяют скарификационные кожные тесты; в ветеринарной медицине аллергены вводят внутрикожно. Объем вводимых аллергенов составляет 0.05 мл. Для этой цели используют водные экстракты аллергенов.
В мире существуют несколько компаний, предоставляющих такие аллергены для диагностики. Могут быть приобретены концентрированные экстракты аллергенов, которые впоследствии разводят до нужных концентраций (пример: продавец – компания GREER, США), могут быть предоставлены уже готовые концентрации, нужные для тестирования (пример: продавец - компания ARTU, Нидеранды).
Свежеприготовленные аллергены могут храниться 8 недель, а предоставленные компанией уже в готовом виде имеют срок хранения 6 месяцев.
Для проведения тестов более предпочтительны не смеси аллергенов, а отдельно взятые аллергены. Это связано с тем, что, как считается, переменное количество отдельных аллергенов в смеси может снижать реактивность и приводить к ложноотрицательным реакциям.
Вероятно, этот тезис важен только для ситуации с самостоятельным разведением и подготовкой аллергенов к исследованию. Компании, готовящие смеси возможно контролируют уровень аллергенов в смеси, выраженный в PNU (Единица белкового азота (PNU) — единица измерения активности неинфекционных аллергенов, соответствующая содержанию 0,00001 мг белкового азота в 1 мл аллергена), поскольку при использовании коммерческих микстов обычно проблем с реакцией не наблюдается.
Для внутрикожного тестирования используют только «воздушные аллергены», пищевые – (ни в коем случае) нет, т.к. такое тестирование (пищевыми аллергенами) не дает возможности ориентироваться на полученные результаты; ложнопозитивные результаты могут быть получены у совершенно здоровых собак.
До сих пор до конца не совсем понятно, какие конкретные аллергены в общем актуальны для развития АД у собак, помимо некоторых клещевых.
В отношении того, на что могут реагировать собаки – только на клещей домашней пыли или еще и на пыльцу растений - были проведены исследования, показавшие, что они имеют мультисенсибилизацию к различным бытовым и воздушным аллергенам. В связи с чем в практической деятельности применяются так называемые аллергологические карты, используемые в медицине для выбора антигенов для тестирования.
Различные компании по-разному решают проблему удовлетворения спроса потребителей. Выше были упомянуты GREER и ARTU. Первая - американская компания, предоставляющая очень широкий перечень аллергенов «на любой вкус». Вторая – решает вопрос за счет предоставления аллергенов, наиболее распространенных в Северной и Южной Европе, предлагая либо готовые наборы, в том числе содержащие миксты аллергенов; или, по желанию потребителя, может предоставить любой перечень заказываемых аллергенов (в зависимости от потребности) для проведения тестов.
Оптимальные концентрации аллергенов для использования при внутрикожном тестировании не подвергались тщательной оценке.
Большинство дерматологов рекомендуют следующие концентрации для внутрикожного тестирования, выраженные в PNU: для пыльцы и плесени; для клещей бытовой пыли; для инсектных аллергенов - 1000 PNU / мл.
Некоторые авторы больше не занимаются тестированием для шерсти и перьев, но в таком случае, если кто-либо считает актуальным эти аллергены, рекомендуется разбавление для тех аллергенов будет 250 - 500 PNU / мл. Эти сведения об оптимальных концентрациях не так однозначны, к примеру, в учебнике по дерматологии указывают на одно недавнее исследование, которое было направлено на выявление пороговой концентрации аллергенов для собак. Оказалось, что такая пороговая концентрация для всех тестируемых трав, сорняков, деревьев, насекомых, блох (по крайней мере) составляет 1750 PNU/мл. Были и иные исследования, которые, напротив, указывали на более низкие пороговые концентрации аллергенов. В настоящее время в большинстве случаев для подавляющего большинства аллергенов, как указывают авторы, используется концентрация 1000 PNU/мл.
Многие факторы могут повлиять на реактивность при проведении кожной пробы.
Помимо факторов, которые связанны с экстрактом аллергена (например: концентрация, потеря потенции из-за длительного и неправильного хранения) и проведением техники инъекции, существует много других факторов, которые могут быть присущи самому пациенту. Эти факторы также могут повлиять на реактивность, как например: экзогенные факторы (лекарства), эндогенные факторы (стресс, возраст, гормональный фон).
Подводя итог о том, что может повлиять на результат внутрикожного теста, имея ввиду реактивность кожи, следует перечислить следующее: 1) аллергена меньше при введении, чем 0.05 мл; 2) аллергены просрочены; 3) аллергены сильно разбавлены (меньше 1000 PNU/мл); 4) использовались до теста глюкокортикоиды (системные или местные), антигистаминные препараты, транквилизаторы, гипотензивные средства, прогестерон; 5) у собаки течка, ложная беременность или тяжелый стресс; 6) тестирование в межсезонье, когда прошло более 2-х месяцев с момента наличия клинических признаков.
Также (помимо отсутствия реактивности) может формироваться и ложноположительная реакция. К вызывающим ее факторам относят, например: раздражающее действие аллергенов (в этот перечень могут входить аллергены домашней пыли, перьев, шерсти, плесени; и пищевые аллергены); контаминацию аллергенов бактериями и грибами, плохую технику выполнения тестов (тупая игла с заусенцами, слишком большой объем водимых аллергенов, попадание воздуха при инъекции) и некоторые другие.
До проведения тестов за 8 недель отменяют инъекционные формы глюкокортикоидов, за 3 недели – пероральные; все остальное (антигистаминные препараты, например) – за 2 недели.
Ранее считалось, что непредельные жирные кислоты (НЖК) могут также влиять на результат тестов, но недавнее исследование показало, что это возможно только, если препарат с НЖК дается более 50 недель.Циклоспорин, как считается, не влияет результат кожного теста.
Внутрикожные тесты могут проводиться без седации, но тонкая техника введения аллергенов внутрь кожи не может быть проведена при беспокойстве животного.
Седативные средства и анестетики, которые не влияют на реактивность кожи и
приемлемы для внутрикожного тестирования кожи, включают ксилазина
гидрохлорид, медетомидин, тилетамин/ золазепам («золетил»), тиамилал, галотан, изофлуран, метоксифлуран.
Успокоительные и анестетики, которые могут негативно повлиять на реактивность кожи в ответ на внутрикожный тест и не должны быть использованы - оксиморфон, кетамин, диазепам, ацепромазин и пропофол.
Есть мнение, что очень молодые собаки и пожилые собаки могут плохо отвечать на проводимый тест.
Внутрикожные тесты. Порядок выполнения:
- Важно убедиться, что у пациента вообще имеет место гистаминовая реактивность. Для этого внутрь кожи за 20 минут до проведения тестов можно вести (0,05) мл. в разведении 1: 100000 гистамина фосфата. Через 15-20 минут при нормальной гистаминовой реакции волдырь должен составить в диаметре от 10 до 20 мм. Если этот волдырь мене 10 мм, желательно отложить кожный тест и поискать возможные причины отсутствия формирования реактивности.
- Для седации может быть использовано сочетание гидрохлорида ксилазина (0.25-
0,5 мг / кг внутривенно) и атропина сульфата; это наиболее распространенный вариант седации. Другой вариант - применение тилетамина/золазепама (4 мг / кг внутривенно). Животное фиксируется в положении лежа на боку.
- Кожа на боковой поверхности грудной клетки аккуратно выбривается. На нее маркером наносят точки рядом с местом введения аллергенов на расстоянии не менее 2 см. друг от друга; аллергены не вводятся в место формирования дерматита.
- Для инъекции используется игла от шприца объемом 1 мл. Строго внутрикожно вводится 0,05 мл. разбавителя для аллергенов (это отрицательный контроль) и 0,05 мл. 1: 100000 гистамина фосфата (это положительный контроль) и все соответствующим образом подготовленные аллергены или аллергены из коммерческого набора (ARTU). Читать реакцию следует через 15 и 30 минут, предотвращая вариант травмирования собакой кожи в месте введения аллергенов.
Критерии оценки: «0» баллов отводится месту инъекции негативного контроля;
«++++» отводится месту инъекции позитивного контроля. Реакция может быть оценена субъективно или объективно посредством сравнения волдырей в месте инъекции.
Субъективно: на «++» и более, реакция считается потенциально значимой для конкретного пациента. Субъективная оценка проводится визуально и пальпаторно.
Вообще, оцениваются размер волдырей, наличие их эритемы и упругости.
Объективная оценка отличается от субъективной линейным измерением размера волдырей.
Кожный тест считается положительным в том случае, если волдырь имеет диаметр равный или его величина больше половины среднего арифметического размера диаметра волдырей негативного и позитивного контролей.
Положительная реакция обязательно должна коррелировать с наличием клинических проявлений АД.
Оценка в месте введения аллергенов осуществляется (в идеале) еще и в конце фазы немедленной реакции (через 6 часов), а также учитываются замедленные реакции в месте инъекции (через 24-48 часов после инъекции). На месте инъекции аллергенов иногда может формироваться зуд, он снимается холодными компрессами, а иногда - глюкокортикостероидами.
Системные реакции (анафилаксия) на внутрикожное введение крайне редки у собак.
Серологический тест
Серологические исследования широкодоступны для практикующих врачей и дерматологов за рубежом. Целью исследований является обнаружение аллерген-специфических IgE. Наиболее часто используемые серологические тесты включают радиоаллергосорбентный тест (RAST) и иммуноферментный анализ (ELISA).
Однако нет четких данных, подтверждающих высокую чувствительность и специфичность теста. Также нет сходимости результатов серологических тестов при условии проведения сравнительных исследований в различных лабораториях. Равно как и нет сходимости результатов между полученными данными при кожном тестировании и при проведении серологических исследований. Тем не менее авторы отмечают явные преимущества серологического теста перед внутрикожным тестированием по ряду позиций. Так, использование кортикостероидов можно отменить за месяц до тестирования, не нужно производить седации пациента, нет нужды производить бритье шерсти, возможность применения у пациентов с распространенным дерматитом.
В целом большинство ветеринарных врачей предпочитает внутрикожный тест, но при этом серологическое исследование зачастую может проводиться, особенно при условии отсутствия возможности проведения кожного теста.
Несмотря на то, что зачастую нет сходимости результатов между кожным тестом и серологическими исследованиями, не слишком хороши чувствительность и специфичность этих исследований, они крайне необходимы для диагностики АД.
Вероятно, большинство исследований были связаны с применением тест - систем целого перечня лабораторий, а какие-то тест системы были не очень качественны, поэтому не было сходимости результатов между различными лабораториями, использующими разные тест-системы. Возможно, были причины для отсутствия реакции со стороны кожи на вводимые аллергены или выборка пациентов не всегда была соответствующей. По этим причинам, вероятно, и не было сходимости полученных данных между кожным и серологическим тестом. Вероятно, были еще какие-то причины для этого.
Во всяком случае, на наш взгляд, нет причин для смущения врачей при выборе этого теста. Мы широко его используем в нашей практике, в последнее время не реже кожных тестов, если иметь в виду общее количество выбора того и иного теста. И, по нашим наблюдениям, это не влияет на результаты специфического лечения посредством применения аллерген - специфической иммунотерапии. Так же, как и при проведении внутрикожных тестов, при выборе антигенов для вакцинации, ряд наших пациентов укладывается в общестатистические 50-60% тех, кто имеет позитивную динамику на фоне вакцинации аллергенами. Впрочем, были случаи, когда сыворотка, полученная от пациентов с признаками АД и зудом, не имела повышенного уровня специфических антител. В таких случаях мы использовали кожный тест дополнительно.
Еще важным условием, как мы полагаем, является использование сотрудничества с теми лабораториями, которые себя уже давно зарекомендовали - это Heska (США) и ARTU (Нидерланды). Лаборатория из США вряд ли доступна для нас, и мы сотрудничаем с лабораторией ARTU - неким ветеринарным ответвлением от известной медицинской компании ALK, специализирующейся на тестировании и лечении аллергий у людей.
Гистопатология при AD
Гистопатологическая картина при остро протекающем АД у собак включает спонгиозный дерматит с эозинофильным экзоцитозом.
Терапия АД
Концепция ведения пациента с АД включает ряд важных аспектов:
1) Информированность клиента. Во избежание недоразумений при общении с клиентом, важно разъяснить ему, что эта болезнь у его собаки «на всю жизнь», терапия долгосрочная, затратная и не всегда эффективная; и даже при наличии позитивного эффекта сохраняется вероятность рецидивов обострений, что потребует дополнительных усилий.
2) При лечении АД у собак важен контроль за другими видами аллергий: блошиной, пищевой. Всегда существует вероятность множественной гиперчувствительности.
3) При терапии пациента с АД важно учитывать концепцию порогового значения зуда, который может усиливаться при условии секундарных бактериальной и дрожжевой инфекции. В связи с этим контроль за ними (например, в период обострений) посредством коротких курсов антибактериальной терапии или противогрибковых средств может потребоваться для того, чтобы иметь возможность достичь ремиссии у пациентов.
4) АСИТ необходимо использовать длительное время, прежде чем эффект от использования специфического лечения будет достигнут; поэтому АСИТ может сочетаться с разнообразными препаратами против зуда: глюкокортикоидами, циклоспорином и новым препаратом - апоквель.
5) Мультимодальная терапия наиболее успешна: применение АСИТ + системных препаратов, направленных против зуда, + устранения вторичной инфекции кожи местными и (при необходимости) системными препаратами + насыщение кожи непредельными жирными кислотами, препятствующими трансэпидермальной потере воды, использование регулярного мытья шампунями, насыщенными экзогенными сахарами – все это в совокупности может потребоваться пациенту с АД.
Местная терапия может включать частые мытье животного с разнообразными средствами. Как отмечается, даже только лишь применение шампуней с экстрактом овсянки может снимать зуд у пациентов с АД.
Для устранения вторичной инфекции применяют ряд продуктов с хлоргексидином (пример – шампунь Хлорэксидерм с хлоргексидином и Трис ЭДТА). Также заслуживают интерес продукты с керамидами, которые позволяют восстанавливать роговой слой кожи, подвергшийся ультраструктурным нарушениям при АД у собак (для нормализации содержания липидов в эпидермисе). Так, в частности, было проведено исследование, которое позволяет утверждать, что 6-недельное применение продуктов с керамидами улучшало клиническое состояние у собак с признаками АД.
Местная терапия может включать также продукты, которые снимают зуд. Весьма удачным продуктом для этих целей является Кортаванс спрей (ацепонат гидрокортизона), который эффективно снимает зуд, не обладает системным воздействием, а также достаточно длительное время, в отличие от других продуктов для местного применения с глюкокортикоидами (ГКС), не вызывает атофических процессов в коже пациента.
Интересные сообщения по поводу применения местного такролимуса, не вызывающего, в отличие от продуктов с ГКС, атрофических изменений в коже, но эффективно снимающего зуд. Некоторые дерматологи используют его в ушной канал.
В ушной канал также можно использовать продукты с ГКС, которые будут препятствовать развитию воспаления в слуховом ходе при склонности к нему у пациентов с АД, имеющих тенденцию к развитию отитов. И удачным продуктом является спрей Изотик (Вирбак), имеющий в своем составе ацепонат гидрокортизона и противомикробный и противогрибковый агенты. Местная терапия долгосрочна, и зачастую пациент с зудом требует постоянного использования тех или иных топикальных средств.
Аллерген-специфическая иммунотерапия (AСИТ) успешно используется в медицине и ветеринарии для долгосрочной перспективе лечения АД. Точные механизмы АСИТ пока неизвестны. По этому поводу существует ряд гипотез: наиболее устоявшаяся – это изменение типа иммунного ответа в сторону индукции Т-клеточного ответа под воздействием АСИТ, когда, в частности, может продуцироваться больше IFN-γ и уменьшаться продукция такого цитокина, как ИЛ-4.
Некоторые исследования подчеркнули важность индукции Т- регуляторных клеток в период проведения АСИТ. Эти Т - клетки имеют несколько супрессивных механизмов, воздействуют на секрецию IL-10 и TGF-β и регулируют изотипы антител (например, происходит подавление IgE изотипа). Индуцибельные популяции аллерген-специфических IL-10-секретирующих T- регуляторных клеток, как считается, имеет решающее значение для успешного проведения АСИТ.
АСИТ эффективна у 50-80% собак, по разным данным, и имеет эффект от хорошего до отличного. Шанс на выздоровление не сильно зависит от того, в каком возрасте началось заболевание и в каком возрасте начинается терапия. Не зависит от превалирующего состава аллергенов (например – в АСИТ превалируют пыльцевые/клещевые аллергены). Не была принято какой-либо стандартизации для гипосенсибилизации.
В целом для гипосенсибилизации используют три формы аллергенов: 1) водную; 2) аллергены с алюмо-калиевыми квасцами; 3) эмульсионные формы аллергенов (водные аллергены, смешанные с пропилен гликолем, глицерином или минеральным маслом).
Для водной формы аллергенов предполагается частая их инъекция и увеличение их концентрации в связи с предложенными протоколами. Ранее считалось, что для вакцинации в одной вакцине должно быть помещено не более 10-ти аллергенов. Последнее время есть иные мнения по этому поводу.
Мы же использовали протоколы для собак с одной вакциной (включающей не более 10 аллергенов) или сразу двух вакцин с тем же количеством аллергенов для вакцинации (существуют различные протоколы для введения одной или двух вакцин для одновременного их использования). Это зависело от того, на какое количество аллергенов собака реагировала. Применяли мы водные аллергены компании GREER вкупе с той же (водной) формой российских аллергенов, и по нашим наблюдениям, процент выздоровления у собак укладывался в рамки статистических данных, предложенных исследователями. В некоторых случаях при подборе аллергенов для вакцинации мы действовали избирательно: например, понимая, что собака, реагирующая на аллерген амброзии, не имеет никакого шанса с ним «встретиться» (или даже вообще никогда не встречалась), мы не использовали этот аллерген для вакцинации.
Таким образом, мы начинали нашу деятельность по применению АСИТ для лечения АД у собак, используя водные формы аллергенов. Спустя временя, когда уже несколько десятков собак были излечены от АД посредством применения водных форм аллергенов, мы попробовали использовать аллергены с содержанием алюминий-калиевых квасцов европейской компании ARTU. Логика смены аллергенов основывалась на том, что использование водной формы аллергенов трудоемко для самих же владельцев. Мало того – ими зачастую нарушались рекомендуемые схемы терапии.
Все больше появлялось информации о перекрестных реакциях между различными аллергенами (например: клещевыми), а также сомнений по поводу необходимости включения в схему всех аллергенов, на которые была реакция в кожном/дерматологическом тестах. Неоднозначная информация о сходимости этих тестов друг с другом, но при этом описанный эффект от АСИТ, независимый от результатов тестов, также дополнительно заставляла задуматься о том, что (по-видимому) существуют разные варианты выбора аллергенов для лечения. И что не совсем обязательно - стремление к перфекционизму, основанному на использовании всех существующих в доступе коммерческих аллергенов, на которые собака может отреагировать, и дальнейшее их включение в вакцинацию. Кроме того, имели место трудности в регулярной доставке водных аллергенов из США.
Все эти причины при совокупности факторов побудили нас попробовать использовать аллергены с добавлением квасцов европейской компании ARTU. Мы не увидели существенной разницы с точки зрения эффекта от применения аллергенов для АСИТ компаний как GREER, так и ARTU. Несмотря на то, что компания ARTU не применяет для тестов такой широкий перечень аллергенов (около 30), ориентация компании двояка: предлагаются аллергены для Северо-Запада и Юга Европы, что, в свою очередь, в значительной мере позволяет перекрыть все необходимые потребности в аллергенах. Компания предлагает как аллергены для внутрикожного тестирования, так и предоставляет услугу лаборатории для выявления Ig-E специфических антител с целью включения тех или иных значимых аллергенов в вакцинацию.
В ретроспективе, когда за счет применения аллергенов, предоставляемых ARTU, в некоторых случаях мы имели потрясающий результат и не было нужды включать в схему препараты для системного применения, мы окончательно остановились на аллергенах данной компании.
Мало того, многие европейские врачи прибегают к услугам этой компании, так что мы не первые, кто оценил хороший эффект от применения аллергенов для АСИТ.
Побочные эффекты при использовании АСИТ гипотетически включают крапивницу, эдему, рвоту, диарею, слабость или даже коллапс. Анафилаксия потенциально опасна для жизни, поэтому владельца следует информировать о возможности развития этих редких осложнений. К ним также можно отнести отек и зуд, эритему кожи в месте введения аллергенов.
Системные препараты, которые обладают эффектом против зуда
Хотя наиболее часто предписанное лечение для собак с АД включает антигистаминные препараты, незаменимые жирные кислоты, глюкокортикоиды и циклоспорин, однако только глюкокортикоиды и циклосоприн производит реальный эффект.
Последнее время можно использовать ингибитор янус-киназ, препарат Апоквель, который подавляет механизмы развития зуда. Мы использовали этот препарат для снятия зуда у собак и получили хороший результат от его применения. Это прекрасный препарат с таким же быстрым эффектом, как у глюкокортикоидов, но при этом не имеет побочных эффектов от его применения.
Среднесуточная доза преднизолона у собак составляет 0.5 - 1 мг/кг, но следует помнить о возможности развития осложнений типа синдрома гиперадренокортицизма при его длительном применении.
Циклоспорин (препарат Атопика для собак и Сандиммун Неорал для людей) также используется для долгосрочной терапии; осложнения при использования этого иммунодепрессанта минимизированы и включают обратимую гиперплазию десен, папилломатоз; гипотетически - вторичную бактериальную инфекцию кожи и демодекоз.
Безусловно, у ингибитора янус-киназ – наилучшие перспективы.
Атопический дерматит кошек
Почему о нем заговорили
В течение десятилетий ученые определяли у кошек наряду с зудом наличие свободных или фиксированных в тканях IgE антитела, специфичных к аллергенам окружающей среды. Различные клинические синдромы были сгруппированы под общим названием «атопии у кошек» или «АД кошек».
Причина и патогенез
Возможно, у кошек, как и людей, есть генетические и породные предпосылки для формирования АД, но на сегодняшний день нет однозначных исследований на этот счет.
Нет также данных о распространенности АД у кошек, но некоторые исследователи сообщают, что это второй наиболее распространенный вид аллергии после блошиного дерматита. Как кажется, роль повышенного уровня IgE и IgG в ответ на аллергены окружающей среды может быть несколько неоднозначной. Как в случае с собаками, измерение уровня аллерген-специфических IgE не всегда может быть полезным для выявления кошек с АД. Следует отметить при этом, что повышенный уровень специфических IgE может быть определен, но может не быть корреляции с кожными тестами, равно как и с развитием клинических признаков АД. Есть пилотные исследования, позволяющие предположить, что дендритные клетки, число которых увеличивается в коже кошек с АД, могут играть роль в патогенетическом механизме развития АД.
Были проведены гистологические исследования у кошек с АД, дающие основание предположить, что в коже больных кошек в большей степени присутствуют, помимо тучных клеток, активированные дендритные клетки и Т- лимфоциты. Вообще, если иметь ввиду присутствие Т- клеток, то их количество значительно повышается, преимущественно за счет CD4 + Т-клеток. В связи с этим происходит увеличение и CD4 +: CD8 + соотношения. Исследований, оценивающих профили цитокинов у кошек с АД, учеными пока что проведено не было.
Аллергены окружающей среды, как полагают, играют важную роль в развитии АД. В одном исследовании у 50% кошек с АД были обнаружить IgE против сезонности аллергенов, а у 48% - серум - позитивны одновременно против несезонных и сезонных аллергенов.
Клещи бытовой пыли являются распространенным аллергеном для кошек: более чем у 80% кошек с АД обнаруживаются IgE против D. farinae. Были исследованы смешанные аллергии у кошек, и при этом пришли к выводу, что одновременно у 25% кошек могут присутствовать одновременно аллергии на экологические аллергены, блошиную или пищевую аллергию. Клинически кошачий АД и пищевая аллергия не различимы.
Клинические особенности
Считается, что предрасположены молодые кошки (> 75% случаев), у которых клинические признаки развиваются в возрасте от полу года до 2-х лет. Распространенным клиническим признаком является зуд в области головы и шеи. Такая локализация может быть связана с особенностью распределения в коже тучных клеток. В одном исследовании наибольшее количество тучных клеток было обнаружено на каудальной поверхности ушных раковин и на подбородке.
Помимо зуда в области головы и шеи, может развиваться так называемый комплекс эозинофильной гранулемы (индолентные язвы, эозинофильные бляшки и гранулемы). Макулы, папулы, бляшки, экскориации обычно видны на вентральной части живота, в паху, на латеральной поверхности грудной клетки, и на бедрах. Также может формироваться отит и так называемый милиарный дерматит. Симптомокомплекс милиарного дерматита не является специфическим для АД, это общий клинический признак проявления аллергии у кошек. У кошек с аллергией на блох и пищу могут развиваться сходные клинические поражения.
Пока нет широких данных о том, насколько значимы те или иные вторичные инфекции при АД у кошек, но роль перероста Malassezia может представлять собой вторичную кожную проблему кошек с аллергией. Благоприятный ответ на лечение с противогрибковыми средствами позволило предположить исследователям, что так же, как и у собак, Malassezia может быть частично ответственной за зуд и кожные поражения у кошек с аллергией.
Возможно формирование еще таких признаков, как чихание (одно исследование показало наличие этого симптома в 50% случаев) и конъюнктивит у кошек с АД. Помимо этого, хронический кашель и астма кошек были обнаружены у 7,4% кошек с АД, с одновременным поражением кожи или без такового. Одно из исследований указало, что из 42 кошек с астмой у 50% наблюдались одновременно поражения кожи и зуд.
Были проведены исследования, доказывающие, что кошки с болезнями дыхательных путей (астмой, кошачьим аллергическим бронхитом и вообще с бронхиальными заболеваниями) во внутрикожных тестах и в тестах сывороточных реагировали на аллергены сорных и иных трав, деревьев.
Диагностика
Как в случае людей и собак, так в случае кошек, нет идеального теста, который мог бы использоваться для диагностики АД.
Некоторые исследования показали, что серологический тест может не позволить обнаружить повышенный уровень IgE у клинически больных кошек, а внутрикожный тест, возможно, частично не информативен из-за повышенной возбудимости кошек или по причине недостаточной концентрации аллергена, выбранногодля тестирования. Однако, если исключены все иные причины, такие как БАД (блошиный аллергическтй дерматит), хейлетелиоз, отодектоз, дерматофитии, психогенная алопеция, то важно прибегнуть к этим тестам, надеясь на успех. В большинстве случаев это действительно работает иявляется важным для выбора АСИТ (мы использовали и используем те же подходы для АСИТ у кошек, которые описаны в части статьи, посвященной собакам; соответственно, информационные приложения актуальны и для кошек).
Таким образом, анамнез, рутинные дерматологические тесты, исключающая диета и интенсивная обработка против блох в совокупности могут позволить исключить иные диагнозы, подойти к диагнозу АД и проведению тестов.
Внутрикожные тесты
В одном из исследований, авторы пришли к выводу, что пороговая концентрация для большинства аллергенов ниже 1000 PNU / мл, однако большинство дерматологов используют те же концентрации для проведения тестов у кошек, что и у собак. Это исследование показало еще, что большинство кошек реагируют на клещей домашней пыли и на блох; были выявлены реакции у некоторых кошек на комаров, на мух и на моль.
Подходы к тестам для кошек те же, что и для собак, а именно:
- Проводить тесты можно не менее чем через 2 недели после отмены орального преднизолона и через 4 недели после применения инъекции метилпреднизолона ацетата.
- Как правило, используется Золетил для седации, иногда – газовый наркоз.
- Кожа кошек тоньше, чем у собак, поэтому реакции лучше оценивать через 5 минут после введения аллергена (так как реакция быстро возникают и исчезают).
Сывороточный тест
В целом, есть мнение о том, что эти тесты ненадежны, однако одновременно с этим, рекомендуется использовать их для выбора аллергенов для гипосенсибилизации.В нашей практике мы действительно сталкивались с наличием разных результатов между этими и внутрикожными тестами у кошек. А есть такие ситуации, когда ни в одном, ни в другом тесте оценить ситуацию не представляется возможным.
Гистопатология
Кожные биопсии у кошек с АД могут содержать антиген - презентирующие клетки, Т-лимфоциты, в дополнение к увеличению количества мастоцитов. В некоторых случаях преобладают эозинофилы.
Лечение
Симптоматическое лечение зуда могут включать пероральные или инъекционные формы глюкокортикоидов, антигистаминные препараты, антагонисты серотонина и / или незаменимые жирные кислоты. Все это часто рассматривается в совокупности с АСИТ. Помимо всего прочего, используются схемы применения циклоспорин: 7 мг / кг ежедневно. Циклоспорин хорошо себя зарекомендовал для снятия зуда и при лечении комплекса эозинофильной гранулемы.
Существует риск развития токсоплазмоза. Есть несколько сообщений о том, что у кошек развивались на фоне ингибирования Т-лимфоцитов тяжелые поражения, связанные с развитием острого токсоплазмоза и дальнейшим смертельным исходом.
АСИТ также используется у кошек в качестве долгосрочной терапии АД. Это считается безопасным и эффективным лечением. Эффект, по разным данным, наблюдается в диапазоне от 60% до 78% у кошек с АД.Очень редко встречаются и носят эпизодический характер побочные эффекты у кошек на фоне АСИТ. АСИТ не является той терапией, которой можно пренебречь, если даже будут достигнуты клинические эффекты. Вакцинация является пожизненной, но уже с более редкими интервалами в сравнении с периодами основной терапии. Так, по разным данным, можно использовать аллергены для поддержания клинического эффекта с интервалом 1 раз в 1.5 – 2 месяца.
Заключение
И с точки зрения патогенетического лечения, отсутствия побочных эффектов и затратной части - АСИТ имеет преимущественное значение в сравнении с иными терапевтическими подходами, единственной задачей которых является только снятие симптомов при аллергии (использование глюкокортикоидов, циклоспорина, апоквеля). АСИТ – единственный метод, при помощи которого возможно излечить от аллергии собак и кошек
Библиография:
(from Muller and Kirk's Small Animal Dermatology, 7 th Edition):
1. Swinnen C, Vroom M: The clinical effect of environmental control of house dust mites in 60 house dust mite-sensitive dogs. Vet Dermatol 15(1):31– 36, 2004 Feb.
2. Kelley L, Flynn-Lurie A, House R, et al: Safety and tolerability of 0.1% tacrolimus suspension applied to the external ear canals of high IgE beagle dogs without otitis. Vet Dermatol 21:554–565, 2010.
3. Piekutowska A, Pin D, Rиme CA, et al: Effects of a topically applied preparation of epidermal lipids on the stratum corneum barrier of atopic dogs. J Comp Pathol 138:197–203, 2008.
4. Popa I, Remoue N, Osta B, et al: The lipid alterations in the stratum corneum of dogs with atopic dermatitis are alleviated by topical application of a sphingolipid-containing emulsion. Clin Exp Dermatol 2012 Feb 23. doi: 10.1111/j.1365-2230.2011.04313.x. (Epub ahead of print).
5. Fujimura M, Nakatsuji Y, Fujiwara S, et al: Spot-on skin lipid complex as an adjunct therapy in dogs with atopic dermatitis: an open pilot study. Vet Med Int 2011:281846, Epub 2011 Sep 29, 2011.
6. Sugarman JL, Parish LC: Efficacy of a lipid-based barrier repair formulation in moderate-to-severe pediatric atopic dermatitis. J Drugs Dermatol 8:1106–1111, 2009.
7. Kircik LH, Del Rosso JQ: Nonsteroidal treatment of atopic dermatitis in pediatric patients with a ceramide-dominant topical emulsion formulated with an optimized ratio of physiological lipids. J Clin Aesthet Dermatol 4:25–31, 2011.
8. Mamessier E, Botturi K, Vervloet D, et al: T regulatory lymphocytes, atopy and asthma: a new concept in three dimensions. Rev Mal Respir 22(2 Pt 1):305–311, 2005.
9. Verhagen J, Taylor A, Akdis CA, et al: Advances in allergen-specific immunotherapy. Expert Opin Biol Ther 5(4):537–544, 2005.
10. Zur G, White SD, Ihrke PJ, et al: Canine atopic dermatitis: a retrospective study of 169 cases examined at the University of California, Davis, 1992- 1998. Part II. Response to hyposensitization. Vet Dermatol 13(2):103–111, 2002.
11. Park S, Ohya F, Yamashita K, et al: Comparison of response to immunotherapy by intradermal skin test and antigen-specific IgE in canine atopy. J Vet Med Sci 62(9):983–988, 2000.
12. Yang X: Does allergen immunotherapy alter the natural course of allergic disorders? Drugs 61(3):365–374, 2001.
13. Walker C, Zuany-Amorim C: New trends in immunotherapy to prevent atopic diseases. Trends Pharmacol Sci 22(2):84–90, 2001.
14. Christine L, Ralf S: Mueller A review of allergen-specific immunotherapy in human and veterinary medicine. Vet Dermatol 20(2) 84–98, 2009.
15. Masuda K: DNA vaccination against Japanese cedar pollinosis in dogs suppresses type I hypersensitivity by controlling lesional mast cells. Vet Immunol Immunopathol 108(1-2):185–187, 2005.
16. Taylor A, Verhagen J, Akdis CA, et al: T regulatory cells in allergy and health: a question of allergen specificity and balance. Int Arch Allergy Immunol 135(1):73–82, 2004.
17. Neumann C, Gutgesell C, Fliegert F, et al: Comparative analysis of the frequency of house dust mite specific and non-specific Th1 and Th2 cells in skin lesions and peripheral blood of patients with atopic dermatitis. J Mol Med 74:401–406, 1996.
18. Koning H, Neijens HJ, Beart HJ, et al: T-cell subsets and cytokines in allergic and non-allergic children. I. Analysis of IL-4 and IL-13 mRNA expression and protein production. Cytokine 9:416–426, 1997.
19. Olivry T, Dean GA, Tompkins MB, et al: Toward a canine model of atopic dermatitis: amplification of cytokine-gene transcripts in the skin of atopic dogs. Exp Dermatol 8(3):204–211, 1999.
20. Moverare R: Immunological mechanisms of specific immunotherapy with pollen vaccines: implications for diagnostics and the development of improved vaccination strategies. Exp Rev Vaccines 2(1):85–97, 2003.
21. Bohle B: Allergen-specific T lymphocytes as targets for specific immunotherapy: striking at the roots of type I allergy. Arch Immunol Ther Exp 50(4):233–241, 2002.
22. Majori M, Caminati A, Corradi M, et al: T-cell cytokine pattern at three time points during specific immunotherapy for mite-sensitive asthma. Clin Exp Allergy 30(3):341–347, 2000.
23. Sato MN, Carvalho AF, Silva AO, et al: Low dose of orally administered antigen down-regulates the T helper type 2-response in a murine model of dust mite hypersensitivity. Immunology 98(3):338–344, 1999.
24. Shida M, Kadoya M, Park SJ, et al: Allergen-specific immunotherapy induces Th1 shift in dogs with atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 102(1-2):19–31, 2004.
25. Mueller RS, Veir J, Fieseler KV, et al: Use of immunostimulatory liposomenucleic acid complexes in allergen-specific immunotherapy of dogs with refractory atopic dermatitis - a pilot study. Vet Dermatol 16(1):61–68, 2005.
26. Hayashiya S, Tani K, Morimoto M, et al: Expression of T helper 1 and T helper 2 cytokine mRNAs in freshly isolated peripheral blood mononuclear cells from dogs with atopic dermatitis. J Vet Med A Physiol Pathol Clin Med 49(1):27–31, 2002.
27. Nuttall TJ, Knight PA, McAleese SM, et al: T-helper 1, T-helper 2 and immunosuppressive cytokines in canine atopic dermatitis. Vet Immunol Immunopathol 87(3-4):379–384, 2002.
28. Verhagen J, Taylor A, Blaser K, et al: T regulatory cells in allergen-specific immunotherapy. Int Rev Immunol 24(5):533–548, 2005.
29 Hawrylowicz CM, O’Garra A: Potential role of interleukin-10-secreting regulatory T cells in allergy and asthma. Nat Rev Immunol 5(4):271–283, 2005.
30 Nuttall TJ, Knight PA, McAleese SM, et al: Expression of Th1, Th2 and immunosuppressive cytokine gene transcripts in canine atopic dermatitis. Clin Exp Allergy 32(5):789–795, 2002.
31. Dunstan JA, Hale J, Breckler L, et al: Atopic dermatitis in young children is associated with impaired interleukin-10 and interferon-gamma responses to allergens, vaccines and colonizing skin and gut bacteria. Clin Exp Allergy 35:1309–1317, 2005.
32. Ou LS, Goleva E, Hall C, et al: T regulatory cells in atopic dermatitis and subversion of their activity by superantigens. J Allergy Clin Immunol 113(4):756–763, 2004.
33 Muraille E, Leo O: Revisiting the Th1/Th2 paradigm. Scand J Immunol 47:1–9 1999.
34 Koulis A, Robinson DS: The anti-inflammatory effects of interleukin-10 in allergic disease. Clin Exp Allergy 30:747–750, 2000.
35. Akdis M, Blaser K, Akdis CA: T regulatory cells in allergy: Novel concepts in the pathogenesis, prevention, and treatment of allergic diseases. J Allergy Clin Immunol 116:961–968, 2005.
36. Woodfolk JA: High-dose allergen exposure leads to tolerance. Clin RevAllergy Immunol 28(1):43–58, 2005.
37. Mueller RS, Veir J, Fieseler KV, et al: Use of immunostimulatory liposomenucleic acid complexes in allergen-specific immunotherapy of dogs with refractory atopic dermatitis - a pilot study. Vet Dermatol 16(1):61–68, 2005.
38. Willemse A, van den Brom W, et al: Effect of hyposensitization on atopic dermatitis in dogs. J Am Vet Med Assoc 184:1277–1280, 1984.
39. Nuttal T, Thoday K, et al: Retrospective survey of allergen immunotherapy in canine atopy. Vet Rec 143(5):139–142, 1998.
40. Park S, Ohya F, et al: Comparison of response to immunotherapy by intradermal skin test and antigen-specific IgE in canine atopy. J Vet Med Sci 62(9):983–988, 2000.
41. Griffin CE, Hillier A: The ACVD task force on canine atopic dermatitis (XXIV): allergen-specific immunotherapy. Vet Immunol Immunopathol 81(3-4):363–383, 2001.
42. Zur G, White SD, et al: Canine atopic dermatitis: a retrospective study of 169 cases examined at the University of California, Davis, 1992-1998. Part II. Response to hyposensitization.” Vet Dermatol 13(2):103–111,2002.
43. Griffin CE: Allergen specific immunotherapy for canine atopic dermatitis: making it work. Vet Med 590–605, 2006.
44. Schnabl B, Bettenay SV, Dow K, et al: Results of allergen-specific immunotherapy in 117 dogs with atopic dermatitis. Vet Rec 158(3):81–85, 2006.
45. Hill PB, Lau P, Rybnicek J: Development of an owner-assessed scale to measure the severity of pruritus in dogs. Vet Dermatol 18(5):301–308, 2007.
46. Rosser E: Aqueous hyposensitization in the treatment of canine atopic dermatitis: a retrospective study of 100 cases. In Advances in Veterinary Dermatology. K. K. Kwochka, T. Willemse and C. vonTscharner, Boston, 1998, Butterworth Heinemann. 3:169–176.
47. Mueller RS, Bettenay SV: Evaluation of the safety of an abbreviated course of injections of allergen extracts (rush immunotherapy) for the treatment of dogs with atopic dermatitis. Am J Vet Res 62(3):307–310, 2001.
48. Angarano DW, MacDonald JM: Immunotherapy in canine atopy. In Kirk RW, Bonagura JD, editors: Current Veterinary Therapy XI, Philadelphia, 1991, W.B. Saunders, p 505.
49. Scott KA, Rosychuk RAW, et al: Hyposensitization: The Colorado State University experience with emphasis on efficacy by breed. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol 15:107, 1999.
50. Nuttal TJ: A retrospective survey of hyposensitization therapy. In Kwochka KW, et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology III, Boston, 1998, Butterworth Heinemann, p 507.
51. Colombo S, Hill PB, Shaw DJ, et al: Effectiveness of low dose immunotherapy in the treatment of canine atopic dermatitis: a prospective, double-blinded, clinical study. Vet Dermatol 16(3):162–170, 2005 Jun.
52. Mueller RS, Chapman PL, Rosychuk RE, et al: Evaluation of crossreactivity of allergens by use of intradermal testing in atopic dogs. Am J Vet Res 63(6):874–879, 2002.
53. Mueller RS, Chapman PL: Cross reactivity of airborne allergens based on 1000 intradermal test results. : Aust Vet J 82(6):351–354, 2004 Jun.
54. Rosenbaum MR, et al: Effects of mold proteases on the biological activity of allergenic pollen extracts. Am J Vet Res 57:1447, 1996.
55 Wiedermann U: Prophylaxis and therapy of allergy by mucosal tolerance induction with recombinant allergens or allergen constructs. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 4(5):577–583, 2005.
56. Mastrandrea F: The potential role of allergen-specific sublingual immunotherapy in atopic dermatitis. Am J Clin Dermatol 5(5):281–294, 2004.
57. Nelson HS: Immunotherapy for inhalant allergens. In Middleton E, et al, editors: Allergy Principles and Practice V. C.V, St. Louis, 1998, Mosby, p 1050.
58. Schwartzman RM, Mathis L: Immunotherapy for canine atopic dermatitis: Efficacy in 125 atopic dogs with vaccine formulations based on ELISA allergy testing. Vet Allergy Clin Immunol 5:123, 1997.
59 Ferguson EA: A retrospective comparison of the success of two different hyposensitization protocols in the management of canine atopy. Proc Br Vet Dermatol Study Grp 16:26, 1994.
60. Willemse T: Hyposensitization of dogs with atopic dermatitis based on the results of in vivo and in vitro (IgGd ELISA) diagnostic tests. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol 10:61, 1994.
61. Anderson RK, Sousa CA: In vitro versus in vivo testing for canine atopy. In Ihrke PJ, et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology II, New York, 1993, Pergamon Press, p 425.
62. Mueller RS, Bettenay SV: Long-term immunotherapy in 146 dogs with atopic dermatitis—a retrospective study. Aust Vet Pract 26:128, 1996.
63. Schwartzman RM, Mathis L: Immunotherapy for canine atopic dermatitis: Efficacy in 125 atopic dogs with vaccine formulations based on ELISA allergy testing. Vet Allergy Clin Immunol 5:123, 1997.
64. Willemse T, Bardagi M, Carlotti DN, et al: Dermatophagoides farinaespecific immunotherapy in atopic dogs with hypersensitivity to multiple allergens: A randomised, double blind, placebo-controlled study. Vet J 180:337–342, 2009.
65. Colombo S, Hill PB, Shaw DJ, et al: Requirement for additional treatment for dogs with atopic dermatitis undergoing allergen-specific immunotherapy. Vet Rec 160(25):861–864, 2007.
66. Moriello KA: Feline atopy in three littermates. Vet Dermatol 12(3):177–181, 2001.
67. O’Dair H, Markwell PJ, Maskell IE: An open investigation into the etiology in a group of cats with suspected allergic skin disease. Vet Dermatol 7(4):193–202, 1996.
68. Gilbert S, Halliwell RE: Feline immunoglobulin E: induction of antigenspecific antibody in normal cats and levels in spontaneously allergic cats. Vet Immunol Immunopathol 63(3):235–252, 1998.
69. Foster AP, O’Dair HA, DeBoer DJ: Allergen-specific IgG antibodies in cats with allergic skin disease. Res Vet Sci 63(3):239–243, 1997.
70. Griot-Wenk ME, Obexer-Ruff G, Fluri A, et al: Partial sequences of feline and caprine immunoglobulin epsilon heavy chain cDNA and сomparative binding studies of recombinant IgE fragment-specific antibodies across different species. Vet Immunol Immunopathol 75(1-2):59–69, 2000.
71. Weber ER, Helps CR, Foster AP, et al: Molecular cloning and phylogenetic analysis of a cDNA encoding the cat (Felis domesticus) Ig epsilon constant region. Vet Immunol Immunopathol 76(3-4):299–308, 2000.
72. Halliwell REW, Gilbert SM, Lian TM: Induced and spontaneous IgE antibodies to Dermatophagoides farinae in dogs and cats: evidence of functional heterogeneity of IgE. Vet Dermatol 9(3):179–184, 1998. 383. Roosje PJ, Whitaker-Menezes D, Goldschmidt MH, et al: Feline atopic dermatitis. A model for Langerhans cell participation in disease pathogenesis. Am J Pathol 151(4):927–932, 1997.
73. Taglinger K, Day MJ, Foster AP: Characterization of inflammatory cell infiltration in feline allergic skin disease. J Comp Pathol 137(4):211–223, 2007 Nov.
74. Roosje PJ, van Kooten PJ, Thepen T, et al: Increased numbers of CD4+ and CD8+ T cells in lesional skin of cats with allergic dermatitis. Vet Pathol 35(4):268–273, 1998.
75. Prost C: Les dermatoses allergiques du chat. Prat Mйd Chir Anim Comp 28:151–153, 1993.
76. Gilbert S: L’atopie feline. Prat Mйd Chir Anim Comp 34:15–17, 1999.
77. Carlotti D, Prost C: L’atopie feline. Point Vйt 20:777–779, 1988.
78. White SD, Sequoia D: Food hypersensitivity in cats: 14 cases (1982-1987). J Am Vet Med Assoc 194(5):692–695, 1989.
79 . Halliwell RE: Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specific Immunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc 33(3):282–288, 1997.
80. Roosje PJ, Thepen TH, Rutten VPMG, Willemse T: Feline atopic dermatitis:a review. Vet Dermatol 11(Supplement 1):12, 2000.
81. Foil CS: Differential diagnosis of feline pruritus. Vet Clin North Am Small
82. Foster A: A study of the number and distribution of cutaneous mast cels in cats with disease not affecting the skin. Vet Dermatol 5(1):17–20, 1994.
83. Langford LW, Selby LA: Feline eosinophilic granuloma complex: a clinicoepidemiologic study of 32 cases. Vet Med Small Anim Clin 74(5):665–667,1979.
84. Power HT, Ihrke PJ: Selected feline eosinophilic skin diseases. Vet Clin North Am Small Anim Pract 25(4):833–850, 1995.
85. Ordeix L, Galeotti F, Scarampella F, et al: Malassezia spp. overgrowth in allergic cats. Vet Dermatol 18(5):316–323, 2007.
86. Carlotti D, Prost C: L’atopie feline. Point Vйt 20:777, 1988.
87. Gilbert S, et al: L’atopie fйline. Prat Mйd Chir Anim Comp 34:15, 1999.
87. Halliwell REW: Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specific Immunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc 33:3, 1997.
88. Trimmer A, Griffin, CE, Boord MJ, et al: Response of feline asthmatics to allergen specific immunotherapy: A prospective double-blinded placebo controlled study. Proceedings of the Nt Am Vet Derm Forum 2005. Sarasota,168.
89. Moriello KA, Stepien RL, Henik RA, et al: Pilot study: prevalence of positive aeroallergen reactions in 10 cats with small-airway disease without concurrent skin disease. Vet Dermatol 18(2):94–100, 2007 Apr.
89 Scott DW, et al: Miliary dermatitis: A feline cutaneous reaction pattern. Proc Annu Kal Kan Semin 2:11, 1986.
90. Bevier DE: The reaction of feline skin to the intradermal injection of allergenic extracts and passive cutaneous anaphylaxis using the serum from skin test positive cats. In von Tscharner C, Halliwell REW, editors: Advances in Veterinary Dermatology I, Philadelphia, 1990, Balliиre-Tindall, p 126.
91 Gilbert S, Halliwell REW: Assessment of an ELISA for the detection of allergen-specific IgE in cats experimentally sensitized against house dust mites. In Kwochka KW, et al, editors: Advances in Veterinary Dermatology III, Boston, 1998, Butterworth Heinemann, p520.
92. Austel M, Hensel P, Jackson D, et al: Evaluation of three different histamine concentrations in intradermal testing of normal cats and attempted determination of ‘irritant’ threshold concentrations for 48 allergens. Vet Dermatol 17(3):189–194, 2006 Jun.
93. Mueller RS, et al: Effect of tiletamine-zolazepam anesthesia on the response to intradermally injected histamine in cats. Vet Dermatol 2:119, 1991.
94. Willemse T, et al: Changes in plasma cortisol, corticotropin, and α-melanocyte-stimulating hormone concentrations in cats before and after physical restraint and intradermal testing. Am J Vet Res 54:69, 1993.
95 Bevier DE: Effect of methylprednisolone acetate and oral prednisone on immediate skin test reactivity in cats. Proc Annu Memb Meet Am Acad Vet Dermatol Am Coll Vet Dermatol 10:45, 1994.
96. Foster AP, O’Dair H: Allergy testing for skin disease in the cat: In vivo versus in vitro tests. Vet Dermatol 4:111, 1993.
97 Halliwell REW: Efficacy of hyposensitization in feline allergic diseases based upon results of in vitro testing for allergen-specific Immunoglobulin E. J Am Anim Hosp Assoc 33:3, 1997.
98 . Scott DW, Miller WH Jr: Medical management of allergic pruritus in the cat, with emphasis on feline atopy. J S Afr Vet Assoc 64(2):103–108, 1993.
99. Vercelli A, Raviri G, Cornegliani L: The use of oral cyclosporin to treat feline dermatoses: a retrospective analysis of 23 cases. Vet Dermatol 17(3):201–206, 2006.
100 Noli C, Scarampella F: Prospective open pilot study on the use of ciclosporin for feline allergic skin disease. J Small Anim Pract 7(8):434–438, 2006.
101. Last RD, Suzuki Y, Manning T, et al: A case of fatal systemic toxoplasmosis in a cat being treated with cyclosporin A for feline atopy. Vet Dermatol 15(3):194–198, 2004.
102 . Barrs VR, Martin P, Beatty JA: Antemortem diagnosis and treatment of toxoplasmosis in two cats on cyclosporin therapy. Aust Vet J 84(1-2):30– 35, 2006.
103. Trimmer AM, Griffin CE, Rosenkrantz WS: Feline immunotherapy. Clin Tech Small Anim Pract 21(3):157–161 2006 Aug.
104. Trimmer AM, Griffin CE, Boord MJ, et al: Rush allergen specific immunotherapy protocol in feline atopic dermatitis: a pilot study of four cats. Vet Dermatol16(5):324–329, 2005.
