При подозрении на потерю белка, обусловленную любой причиной, необходимо измерять концентрации альбумина в сыворотке, а не общую концентрацию белка. Не обращайтесь в клинические лаборатории, которые специализируются на исследовании анализов у людей, поскольку их технология иногда не обнаруживает собачий альбумин; это означает, что они постоянно будут сообщать о концентрациях альбумина в сыворотке < 1,5 г/дл у клинически здоровых собак. Если у пациента имеется значительная гипоальбуминемия, то первым шагом будет исследование кожи на наличие явных повреждений, которые могут быть вызваны потерей белка. Кожные повреждения, вызванные гипоальбуминемией, очевидны: вам достаточно лишь увидеть пациента, чтобы понять, есть у него эта проблема или нет. Затем необходимо провести исследование функции печени (например, концентрации желчных кислот в сыворотке в покое и после еды) и сделать анализ мочи. Если результаты анализа мочи сомнительны, то уровень потери белка с мочой можно количественно определить по соотношению «белок/креатинин». Тяжелая гипоальбуминемия (< 2 г/дл) у животного с диареей свидетельствует об энтеропатии с потерей белка (ЭПБ); однако диареи (даже тяжелой) недостаточно для того, чтобы исключить заболевание печени как причину гипоальбуминемии. Кроме того, у очень большого числа собак и кошек с ЭПБ нет ни рвоты, ни диареи. У некоторых имеется только асцит, а других выявляют случайно при рутинном анализе крови. В частности, это относится к собакам с первичной кишечной лимфангиоэктазией.
В целом, если исключены тяжелое экссудативное кожное заболевание, нефропатия с потерей белка и печеночная недостаточность, то ЭПБ является разумным предварительным диагнозом исключения у пациентов с концентрацией альбумина в сыворотке < 2,0 г/дл. В качестве средства для подтверждения ЭПБ можно использовать концентрацию ингибитора альфа-1-протеазы в кале, если есть сомнения из-за сопутствующего заболевания печени или почек. Этот анализ в клинической медицине преимущественно используют у тех пациентов с гипоальбуминемией, у которых с высокой вероятностью подозревают ЭПБ (например, на основании наличия тяжелой диареи или гиперхолестеролемии), а также имеются нефропатия с потерей белка (PLN) и/или заболевание печени. Однако у данного анализа есть несколько нюансов, касающихся, в частности, сбора образцов, потенциально затрудняющих интерпретацию его результатов. Нам редко нужен этот анализ в клинической практике. Наконец, в отличие от того, что написано в учебниках, ЭПБ может сопровождаться низкой, нормальной или повышенной концентрацией глобулина в сыворотке.
Возможно, самым важным моментом данной дискуссии является то, что (многократно сообщалось), хотя гипоальбуминемия и является плохим прогностическим признаком у пациентов с хроническим заболеванием ЖКТ, все же существуют одна или несколько подгрупп пациентов, хорошо реагирующих на соответствующую терапию. Поэтому диагноз «ЭПБ» не должен являться поводом для отчаяния. Тем не менее, поскольку многие из этих животных имеют тяжелое заболевание пищеварительного тракта, которое необходимо быстро диагностировать, чтобы максимизировать вероятность успешной терапии, правильной рекомендацией обычно является использование агрессивных диагностических мероприятий. Хотя вместо классических диагностических анализов при многих распространенных заболеваниях пищеварительного тракта (например, при пищевой аллергии, пищевой непереносимости, антибиотик-реактивной энтеропатии, паразитах) может быть выбрано пробное лечение, такой подход обычно не рекомендуют, если концентрация альбумина в сыворотке ниже 2,0 г/дл. Это правильно, поскольку может потребоваться проведение пробной антибиотикотерапии и/или диетотерапии в течение 3-6 недель, чтобы убедиться в ее эффективности, а пациенту с тяжелой ЭПБ за это время станет гораздо хуже, особенно если концентрация альбумина в сыворотке быстро снижается.
Любое желудочно-кишечное заболевание может вызвать ЭПБ, если оно является достаточно тяжелым. Многие острые желудочно-кишечные заболевания вызывают ЭПБ (например, парвовирусный энтерит), однако эти заболевания обычно лечить сравнительно легче, чем хроническое желудочно-кишечное заболевание, вызвавшее ЭПБ. Поэтому центром внимания в данной статье является ЭПБ у животных с хроническими заболеваниями ЖКТ. Основными причинами ЭПБ у взрослых собак являются кишечная лимфангиоэктазия, воспалительное заболевание кишечника (ВЗК), лимфома пищеварительного тракта (ЛПТ) и грибковые инфекции (гистоплазмоз и фитиоз). Другими причинами являются язвы и эрозии пищеварительного тракта, тяжелое заболевание кишечных крипт, антибиотик-реактивная энтеропатия и паразиты. Основными причинами ЭПБ у молодых собак, по-видимому, являются паразиты и хроническая инвагинация. У кошек с ЭПБ обычно имеются ВЗК или лимфома пищеварительного тракта.
У многих собак с ЭПБ имеется гипохолестеролемия. У домашних животных, имеющих нефропатии с потерей белка, обычно присутствует гиперхолестеролемия, тогда как у животных с печеночной недостаточностью часто имеется гипохолестеролемия. Целесообразны исследования кала на паразитов. Хотя паразиты являются нечастой причиной ЭПБ у взрослых животных, домашние животные в избранных средах (например, в замкнутых помещениях, где велик риск повторного инфицирования пациентов) могут подвергаться значительным паразитарным нагрузкам.
Диагностический подход к пациенту
После того как диагностирована ЭПБ, основным средством для подтверждения диагноза является биопсия кишечника. Биопсию можно выполнить посредством лапаротомии, лапароскопии или эндоскопии. Скармливание небольшого количества жирной пищи (используйте не сухой, а баночный корм с добавлением в него сливок или кукурузного масла) вечером перед процедурой может (?) облегчить диагностику лимфангиоэктазии. Для получения диагностических образцов обычно более чем достаточно гибкой эндоскопии, выполненной специалистом, умеющим получать диагностические образцы тканей и интерпретировать их. Однако, если эндоскопию используют для биопсии тонкого кишечника, предпочтительно сначала провести ультразвуковое исследование брюшной полости, чтобы убедиться в отсутствии фокальных инфильтратов, расположенных за пределами досягаемости эндоскопа или диагностируемых с использованием тонкоигольной аспирации под контролем ультразвука. Кроме того, существуют ультрасонографические изменения (исчерченность подслизистой оболочки), которые могут быть диагностическими. Рентгеновские снимки и серийные снимки с барием редко являются такими же чувствительными, как ультразвук. Если выполняется гибкая эндоскопия, то необходимо биопсировать двенадцатиперстную и подвздошную кишку. Было много случаев, когда лимфангиоэктазия, ВЗК или лимфосаркома были очевидными в подвздошной, а не в двенадцатиперстной кишке. Нет необходимости проникать в подвздошную кишку эндоскопом, чтобы получить хорошие образцы ткани ее слизистой оболочки.
Лапаротомия и лапароскопия являются хорошими способами получения диагностических образцов, но благодаря использованию этих методов можно неожиданно легко получить недиагностические образцы (т.е. «образец на всю толщину стенки кишечника» не является синонимом «диагностического образца»). Эндоскопия обладает преимуществом, так как позволяет визуализировать те повреждения слизистой оболочки, которые являются «невидимыми» при изучении серозной оболочки. В некоторых случаях диагноз можно поставить только на основании биопсии этих фокальных повреждений. Если у животных с тяжелой гипоальбуминемией получают биоптаты на всю толщину стенки кишечника, то трансплантат в виде заплаты на серозную оболочку минимизирует риск утечек по линии шва. Кроме того, следует использовать неабсорбируемый или плохо абсорбируемый шовный материал (PDS).
Кишечная лимфангиоэктазия
Кишечная лимфангиоэктазия наиболее часто встречается у йоркширских терьеров и мягкошерстных пшеничных терьеров, но может возникнуть у собак любых пород. Иногда у этих собак обнаруживают определенные ультрасонографические результаты: «стейки» в слизистой, которые представляют собой расширенные лимфатические сосуды. Хотя гистопатология явно является желательным диагностическим средством, иногда можно поставить дефинитивный диагноз на основании макроскопических изменений, обнаруживаемых при эндоскопии (т.е. многочисленные рассеянные, наполненные жидкостью млечные сосуды, выглядящие как большие белые пузыри на слизистой). Эти поражения могут разрушаться при их биопсировании (как эндоскопическом, так и хирургическом), если эндоскопист или хирург недостаточно опытен. Важно учесть, что лимфангиоэктазия может быть относительно локализованным заболеванием в кишечнике, представленным только в подвздошной, только в тощей или только в двенадцатиперстной кишке, поэтому важно биопсировать как можно большее число отделов желудочно-кишечного тракта. Кроме того, если проведена биопсия кишечника и не выявлена причина ЭПБ, то иногда предположительный диагноз «лимфангиоэктазия» может быть поставлен методом исключения ВЗК, лимфомы, паразитов, инвагинации, грибковых инфекций и т.п.
Диагностика посредством эндоскопической биопсии, несомненно, возможна в том случае, если эндоскопист обучен брать высококачественные образцы тканей. Однако недавно опубликованная работа показала, что некачественные биоптаты слизистой оболочки (т.е. преимущественно содержащие кончики микровилл или со значительным артефактом «сжатия») очень затрудняют или делают невозможным обнаружение поражений. При получении высококачественных биоптатов (т.е. на всю длину микровилл плюс слизистая оболочка, лежащая под микровиллами, до границы слизистой оболочки и мышечной пластинки слизистой оболочки) обычно необходимо 6-7 образцов тканей, чтобы иметь 90-99%-ю уверенность в обнаружении лимфангиоэктазии. Для сравнения: чтобы достичь того же уровня надежности, необходимо взять в 5-7 раз больше образцов ткани, если вы получаете некачественные образцы тканей, преимущественно состоящие из кончиков микровилл.
При выполнении эндоскопии важно, чтобы в дополнение к типичным биоптатам двенадцатиперстной кишки были взяты биоптаты подвздошной кишки. Мы выяснили, что биоптаты подвздошной кишки часто выявляют поражения, не обнаруженные в биоптатах двенадцатиперстной кишки. Это имеет место в случае лимфангиоэктазии, а также лимфомы и других поражений. При достаточном опыте эндоскопист способен получать биоптаты подвздошной кишки в течение по меньшей мере 85% времени. Часто биоптаты подвздошной кишки имеют более высокое качество, чем биоптаты двенадцатиперстной кишки.
Лечение лимфангиоэктазии кишечника сводится к диете с ультранизким содержанием жира, предпочтительно совместно с противовоспалительной терапией, направленной на предотвращение образования липогранулемы, которая обычно возникает в стенке кишечника и/или брыжейке. Можно рекомендовать добавление в рацион триглицеридного масла со средней длиной цепей (МСТ), поскольку MCT-масло предположительно обходит кишечные лимфатические сосуды, предотвращая дальнейшее повреждение млечных сосудов. Часто в рацион добавляют панкреатические ферменты, чтобы обеспечить переваривание триглицеридного масла со средней длиной цепей. Сейчас МСТ-масло используют редко, по-видимому, из-за того, что соответствующей диетотерапии обычно более чем достаточно. Кормление пищей, приготовленной в домашних условиях, которая хорошо переваривается и содержит очень мало жира (например, белым мясом индейки с картофелем или рисом), или коммерческими кормами часто очень помогает таким пациентам. Коммерческие корма с низким содержанием жира можно использовать с большим успехом, но они должны иметь минимально возможное содержание жира. Данная диета может принести такую пользу, что ее иногда можно использовать в качестве пробного лечения. Очень важно правильно подобрать корм для собак с нужным содержанием жира. У собак с лимфангиэктазией часто обнаруживается заметное возрастание концентрации альбумина в сыворотке через 7-14 дней после начала этой диеты.
Значение липогранулем в стенке кишечника и брыжейке остается неясным. Однако была выдвинута гипотеза о том, что некоторые пациенты не реагируют на соответствующую диетотерапию из-за образования очень крупных или многочисленных липогранулем, которые настолько сильно закупоривают лимфатические сосуды кишечника, что даже диета с ультранизким содержанием жира не может предотвратить разрыв млечных сосудов. Поэтому после постановки диагноза «лимфангиоэктазия» (гистологически, макроскопически, при эндоскопии или экспериментально – по реакции на диету с ультранизким содержанием жира) целесообразно использовать противовоспалительную терапию, направленную на предотвращение образования или увеличения гранулем. С этой целью обычно используют преднизолон, азатиоприн и/или циклоспорин. Я не люблю преднизолон из-за побочных эффектов, которые он оказывает на этих пациентов. Если вы используете циклоспорин, то необходимо измерять концентрации этого лекарственного средства в крови. Существуют большие различия между пациентами в количестве препарата, всасываемого в кишечнике; кроме того, биодоступность продукта может меняться по мере заживления кишечника.
Если уровень альбумина в сыворотке очень низок (≤ 1,3 г/дл), часто возникает искушение произвести переливание плазмы в процессе ожидания эффекта, который окажет диета. Однако очень трудно повысить концентрацию альбумина в сыворотке посредством переливаний плазмы больным ЭПБ, поскольку альбумин быстро выводится из кишечника. Нужно будет ввести по меньшей мере две единицы плазмы собаке, масса которой равна 15 фунтам, чтобы увеличить концентрацию альбумина в сыворотке с 1,0 г/дл до 1,8 г/дл, а иногда вам придется ввести 3-4 единицы. Если критично повысить онкотическое давление плазмы, то предпочтительным может быть введение гетакрахмала, поскольку он стоит дешевле плазмы и остается во внутрисосудистом компартменте дольше, чем альбумин.
У таких пациентов может быть повышен риск гипомагниемии, которая может потенцировать проблему гипокальциемии. В настоящее время мы не знаем, насколько важно вводить магний пациентам, однако тяжелую гипомагниемию можно устранить посредством инфузии сульфата магния с постоянной скоростью. Неожиданно оказалось, что октреотид может помочь некоторым пациентам, не реагирующим на стандартную терапию.
Повреждения крипт
Общепризнано, что повреждения кишечных крипт у собак связаны с ЭПБ. Мы идентифицировали два различных вида повреждений крипт тонкого кишечника, которые могут вызвать ЭПБ. Один тип характеризуется криптами (обычно в двенадцатиперстной кишке), которые заполнены и несколько растянуты белковой жидкостью и некротическими воспалительными клетками. Хотя такие расширенные крипты можно обнаружить у многих животных, включая клинически нормальных собак, обнаружение больших количеств таких крипт во многих образцах ткани, по-видимому, устойчиво связано с ЭПБ. Мы не знаем, имеется ли здесь причинно-следственная связь, или расширенные крипты просто являются маркером какого-то другого процесса, а не самостоятельно вызывают потерю белка. Некоторые из таких пациентов реагируют на лечение элементными диетами, полностью парентеральное питание, преднизолон, азатиоприн и/или метронидазол. Мы видели такие повреждения, связанные с ВЗК и лимфангиоэктазией (в частности, у йоркширских терьеров).
Второй тип повреждения крипт, который, вероятно, является менее частым, чем первый, характеризуется фокальными скоплениями слизи, вызывающей массивное расширение крипт. Такое явление было однократно описано ранее, и мы встретились с двумя такими случаями. Наиболее важным диагностическим аспектом является тот факт, что повреждение может быть фокальным, выглядящим как язва, если рассматривать слизистую оболочку кишечника через эндоскоп. Успешным может быть лечение, сходное с тем, которое используется у животных с другой формой повреждения крипт. Мы применяли циклоспорин, но не знаем, был ли вызван клинический ответ этим препаратом или другими лекарственными средствами, которые получал пациент.
Подобные повреждения описывают редко. Недавно проведенное исследование показало, что эти повреждения очень легко пропустить, если получены эндоскопические биоптаты плохого качества, состоящие преимущественно из кончиков микровилл. Если 7-12 высококачественных образцов тканей (то есть, на всю длину микровилл плюс слизистая оболочка, лежащая под микровиллами, до уровня мышечной пластинки слизистой) позволяют обнаружить эти повреждения с 90-99%-ой надежностью, то в случае образцов плохого качества, состоящих из кончиков микровилл, потребуется примерно в 7 раз больше образцов.
Хроническая инвагинация
Хроническая инвагинация является относительно важной и часто не учитываемой причиной ЭПБ у молодых животных. Классическим анамнезом является острый энтерит (например, парвовирусный энтерит), который не разрешается так, как этого ожидали. Однако, хотя пациент чувствует себя немного лучше, у него все же сохраняется диарея, а концентрация альбумина в сыворотке постепенно снижается. Бывает очень трудно пропальпировать подвздошно-ободочную инвагинацию; поэтому предпочтительным способом диагностики инвагинации является ультразвуковое исследование брюшной полости. Лечение хирургическое.
Паразиты
Хотя и довольно редко, но ЭПБ у взрослых животных могут вызывать нематоды, если они присутствуют в больших количествах. В частности, власоглавы и анкилостомы могут иногда быть ответственными за ЭПБ у пожилых собак. У людей в качестве причины ЭПБ описан лямблиоз.
Антибиотик-реактивная энтеропатия (АРЭ)
Мы полагаем, что первыми назвали АРЭ в качестве причины ЭПБ у собак. В настоящее время у нас есть несколько пациентов, у которых концентрация альбумина в сыворотке заметно выросла после антибиотикотерапии. Однако, поскольку у этих пациентов одновременно с антибиотикотерапией часто менялась диета, то причинно-следственные связи точно не установлены.
