Дистония и пароксизмальные дискинезии: недооцененное двигательное нарушение у домашних животных? Сравнение с дистонией /пароксизмальными дискинезиями у людей

Таблица 3. Клинические характеристики эпизодических нарушений у животных.

 Таблица 4Этиология наследственной дистонии у людей (37, 38, 39)

 Лечение

За исключением некоторых случаев приобретенной дистонии и дофа-зависимой дистонии у человека, терапии, направленной на причину или патогенез, не существует (54). Целью является уменьшение или устранение непроизвольных движений и поз, облегчение боли и повышение качества жизни людей (55).

Лицензированный препарат для симптоматического лечения очаговых дистоний у людей – ботулинический токсин (BoNT).  Это предпочтительный метод лечения очаговой дистонии, такой как блефароспазм и дистония шеи. После инъекций в дистонические мышцы токсин блокирует высвобождение ацетилхолина на 2-4 месяца, тем самым облегчая симптомы. Предполагалось, что наряду со снижением поступления двигательных импульсов за счет блокирования холинергических синапсов, устойчивое улучшение обусловлено снижением центральной пластичности посредством афферентной системы (56).

Эмпирические исследования на людях показали, что ответ на системные препараты зависит от типа дистонии и подвержен индивидуальной вариабельности, как описано Jankovic (54, 55). Лечение низкими дозами леводопа (предшественник дофамина) очень эффективно для пациентов с генерализованной, дофа-чувствительной дистонией, вызванной недостаточностью синтеза дофамина. И наоборот, препараты, блокирующие высвобождение или снижающие количество дофамина, такие как нейролептики и тетрабеназин, иногда улучшают состояние при других формах дистонии. Как известно из испытаний антихолинергических препаратов, для снижения тяжести симптомов дистонии часто требуется лечение высокими дозами на протяжении нескольких недель. Также могут быть эффективны препараты, усиливающие ГАМК-ергическое торможение, такие как баклофен (агнонист рецептора ГАМК_Б) и бензодиазепины (диазепам и клоназепам). Определенные типы пароксизмальной дискинезии ослабевают при лечении противоэпилептическими препаратами (см. таблицу 2).

Фармакологическое лечение генерализованной дистонии у людей часто неэффективно. На смену мио- и нейротомии пришла глубокая стимуляция головного мозга, направленная на область бледного шара (57, 58). Интересно, что улучшение у пациентов часто наступает медленно и постепенно, что дает основания предполагать роль вторичных пластических изменений в ответ на изменение информации от базальных ганглиев при глубокой стимуляции мозга (13).

Дистония в экспериментах на лабораторных животных

За последние десятилетия было предложено несколько моделей дистонии на лабораторных животных для выяснения ее патологической физиологии и разработки новых терапевтических препаратов. Как подробно описано в литературе, симптомы дистонии могут быть индуцированы или обусловлены спонтанными мутациями у грызунов. На основании выявленных генных дефектов при дистонии/пароксизмальной дискинезии у людей, мышей и крыс подвергали генетической модификации, при которой проявляются умеренные двигательные нарушения. Подробное описание моделирования дистонии на животных см. в предыдущих обзорах по этой теме (9-12). Здесь мы хотим подчеркнуть, что спонтанные мутации, ведущие к стойким генерализованным симптомам дистонии, приводят к низкой жизнеспособности грызунов. Следует отметить, что подробное описание (фенотипирование) важно, чтобы установить, действительно ли двигательные нарушения у лабораторных животных представляют собой дистонию. Например, дистонические эпизоды у хомяков с мутацией dt^szранее ошибочно интерпретировались как рефлекторная эпилепсия, хотя при этом не наблюдаются потери сознания или изменений на ЭЭГ, автономные симптомы или ответы на противоэпилептические препараты. Действительно, у хомяков с мутацией возникает дисфункция базальных ядер, симптомы которой сходны с пароксизмальной некинезиогенной дискинезией с дистонией, характерной для людей (59). Еще один пример – мыши с неврологической мутацией Cacna1a, у которых проявляется постоянная легкая атаксия и кратковременные эпилептические припадки, а также эпизодическая дискинезия с одновременной активацией мышц-антагонистов, не сопровождающаяся изменениями при ЭЭГ. Дискинезия у таких мышей связана с дисфункцией мозжечка (5-10). Запись ЭЭГ у экспериментальных животных возможна инвазивным способом с помощью электродов, имплантированных на длительное время. И наоборот, исключить изменения в виде комплексов спайк-волна при неинвазивной ЭЭГ у домашних животных во время эпизодов обычно невозможно из-за мышечной активности, вызывающей артефакты. Это следует учитывать при описании пароксизмальных дискинезий у собак (см. ниже).

Гиперкинетические двигательные расстройства у домашних животных: общие особенности проявления дистонии и связанной с ней дискинезией человека

Неспецифический термин «гиперкинезия» относится к различным непроизвольным движениям с повышенной двигательной активностью. В нескольких ветеринарных публикациях этот термин используется для описания животных с признаками, сходными с дистонией и пароксизмальными дискинезиями. В большинстве этих публикаций описываются пароксизмальные двигательные расстройства (таблица 5), которые сложно дифференцировать от других эпизодических явлений, таких как эпилептические припадки (60). Это не означает, что постоянные типы дистонии не встречаются у домашних животных; возможно, их частота в литературе занижена, если степень инвалидизации, вызванной постоянной генерализованной дистонией, и/или безуспешное лечение становятся причиной эутаназии больных животных. У людей некоторые типы дистонических поз могут быть болезненны (55), в то время как у животных это неизвестно. С другой стороны, у животных возможны легкие формы или доброкачественное течение дистонии, не требующие лечения (61) и/или не становящиеся поводом для визита к ветеринару.

Описания клинических случаев и результатов посмертного исследования головного мозга животных, подвергшихся эутаназии, могут дать интересные сведения о патологической физиологии. Домашняя собака дает уникальную возможность выявить генные дефекты и механизмы наследственных заболеваний благодаря секвенированию ее генома и близким популяционным структурам пород. Таким образом, собачья модель может стать ценным инструментом для определения аллелей, играющих роль в заболевании, которые сложно найти путем изучения семей или популяций людей (61, 62).

Двигательные нарушения, которые могут иметь общие особенности с очаговыми дистониями

Очаговые дистонии захватывают один участок тела и могут включать непроизвольные вращения шеей/головой (шейная дистония), дистоническую активацию круговой мышцы глаза (блефароспазм) или мышц конечностей (63). Начальные симптомы могут быть легкими и заметными только после длительного напряжения или стресса. Этиология неоднородна, и в проявлениях могут играть роль многие факторы (например, чрезмерное мышечное напряжение и центральные/периферические повреждения), возможно, это связано с отсутствием торможения и нарушенной чувствительно-двигательной интеграции (32, 64).

Очаговую дистонию у животных можно индуцировать экспериментально (65), и очаговые мышечные сокращения у домашних животных могут быть сходны с очаговой дистонией у человека. Meyer-Lindenberg et al. (66) описали интересный случай тяжелого двустороннего блефароспазма у дога. После умеренного выворота века у собаки наблюдался блефароспазм (усиливавшийся при стрессе и ярком свете) с 8-месячного возраста. Спазмы усиливались и приводили к постоянному закрытию век. Местные анестетики и системные препараты, включая тетразепам, были неэффективны. ЭМГ показала сложные высокочастотные разряды в круговой мышце глаза. В конечном итоге с помощью подкожной инъекции BoNT в область круговой мышцы глаза удалось устранить блефароспазм на 3-4 месяца (66). Как и у этой собаки, у людей заболевания глаза также часто предшествуют блефароспазму, поддающемуся лечению  BoNT (63).

Спастический парез крупного рогатого скота (СП КРС) – прогрессирующее нервно-мышечное заболевание, исследовавшееся в течение нескольких десятилетий, как указано в недавнем обзоре De Vlamynck et al. (67). СП КРС встречается спорадически у большинства пород скота, и его распространенность оценивается как 0,1-0,8. В настоящее время считается, что СП КРС наследуется по аутосомно-рецессивному типу с неполной пенетрантностью, однако ген(-ы) не определен. Как и при дистонии DYT1 у людей (13), предполагается, что для развития клинических признаков у телят, в целом имеющих предрасположенность, необходимы дополнительные невыясненные факторы (67). Это заболевание имеет несколько очевидных сходных черт с дистонией конечностей у людей. СП КРС часто сопровождается многократными сокращениями икроножной мышцы, а также других мышц тазовых конечностей. Полагают, что попытки передвигаться усиливают одновременные сокращения разгибателей и сгибателей конечности. Возраст возникновения варьирует от 1 дня до 3 лет. Заболевание начинается с умеренных симптомов, однако со временем клинические признаки усиливаются и приводят к инвалидизирующему одно- или двустороннему переразгибанию одной или обеих тазовых конечностей.  Исследования с ЭМГ показали значительно повышенную активность икроножной мышцы и поверхностного сгибателя пальцев у стоящих животных. Медикаментозного лечения не существует. Хирургические процедуры для больных телят обычно включают частичное иссечение большеберцового нерва, однако сокращения других мышц сохраняются. Предполагалось, что мышечные сокращения вызываются растормаживанием двигательных нейронов. Патоморфологических изменений не обнаружено (67). Интересно, что в спинномозговой жидкости больных телят обнаружена меньшая концентрация гомованильной кислоты, что указывает на снижение метаболизма дофамина в ЦНС (68). Недавние данные, полученные при исследованиях спинного мозга телят, больных СП КРС, и здоровых телят породы романьола с помощью микроматриц кДНК, указывают на возможное изменение сигнальных белков, участвующих в передаче сигнала по кальциевым каналам (69). Однако этиология и патогенез СП КРС остаются неизвестными.

Генерализованные двигательные нарушения, возможно, с дистоническими характеристиками

Пароксизмальные дискинезии у собак

Эпизодические падения у кавалер кинг чарльз спаниелей (ККЧС) - нарушение, наследующееся по аутосомно-рецессивному типу (70,71), имеет сходные особенности с пароксизмальной дискинезией у людей (61). У пораженных собак физические нагрузки и возбуждение могут провоцировать эпизоды нарушения походки и падений, длящиеся до нескольких минут. Во время таких эпизодов и после них отсутствуют признаки нарушения сознания или автономной дисфункции (72). У пораженных животных развивается повышенный тонус разгибателей всех четырех групп, что приводит к неподвижной позе с жесткими вытянутыми конечностями или «молитвенной» позе и иногда падениям с вытянутыми конечностями с ригидными разгибательными мышцами (70, 73). К прочим клиническим симптомам относятся скованность мимических мышц, спотыкание, «кроличья» походка и выгибание спины. Неясно, участвуют ли одновременные сокращения сгибательных мышц. Начальные клинические симптомы болезни обычно возникают в возрасте от 3 до 7 месяцев. Интересно, что в некоторых случаях наступает спонтанная ремиссия, которая иногда наблюдается при пароксизмальной дискинезии у людей (74). Доказательств метаболических изменений в качестве причины не получено, а световая микроскопия не показала каких-либо повреждений в ЦНС или периферических нервах (75). Клоназепам может эффективно подавлять эпизоды в некоторых случаях (76). Недавно была обнаружена связь делеции участка 15,7 п.о. в BCAN, кодирующем специфический протеогликан внеклеточного матрикса головного мозга - бревикан, с эпизодическими падениями у ККЧС (61, 77). Этот белок играет важную роль в клеточной адгезии, миграции, аксональном наведении и пластичности нейронов (78). Механизм, по которому эта мутация приводит к проявлению данного гиперкинетического двигательного нарушения у собак, пока не выяснен.

Судорога скотч-терьеров – пароксизмальное гиперкинетическое нарушение у скотч-терьеров  обычно развивающееся в первый год жизни. Это аутосомно-рецессивное наследственное нарушение проявляется признаками пароксизмальной дискинезии (72, 79–83). В покое больные собаки выглядят нормальными. При длительной физической активности или возбуждении в течение нескольких минут прогрессивно развивается скованная «ходульная» походка. Сначала собаки начинают выгибать поясничный отдел спины, что в последующем прогрессирует до скованной походки с чрезмерным сгибанием тазовых конечностей и отведением грудных конечностей; при ходьбе усилен тонус разгибателей. Иногда отмечается чрезмерное сгибание конечностей, прижатых к телу. Нарушения походки прогрессируют до тех пор, пока некоторые собаки не теряют способность ходить и падают с согнутой шеей и хвостом. Кроме того, во время эпизода можно наблюдать четкие аномалии на ЭМГ, включая большую амплитуду и длительность интерференции в пораженных мышцах (84). Клинические признаки очень разнообразны. В то время как у скотч-терьеров обычно появляются миоклонические резкие движения, у других собак наблюдается фенотип, очевидно сходный с дистоническими движениями (83). Сознание не теряется на протяжении всего приступа, который обычно длится несколько минут. После периода покоя пораженные собаки полностью восстанавливаются. Видимых микроскопических повреждений в нервной системе не обнаружено. Эпизоды непроизвольных движений могут провоцироваться введением амфетамина и подавляться диазепамом или ацепромазином. И наоборот, антисеротониновые препараты заметно повышали тяжесть. В то время как ингибиторы обратного захвата серотонина способны провоцировать острые симптомы дистонии у людей (85), сообщалось, что флуоксетин и другие препараты, повышающие концентрации серотонина в головном мозге, уменьшают тяжесть судорог у скотч-терьеров (86). Таким образом, высказано предположение, что синдром может быть связан с недостаточностью серотонина, хотя количественный анализ серотонина в мозге не показал отличий от здоровых собак (87, 88). Тяжелые формы судорог скотч-терьеров плохо поддаются лечению флуоксетином и лучше отвечают на диазепам (83).

Таблица 5. Гиперкинетические нарушения у домашних животных, могущие включать симптомы дистонии.

^aСсылки на источники см. в следующем разделе.

Наследственная идиопатическая пароксизмальная дискинезия у чинуксих собак, возможно, наследуется по аутосомно-рецессивному типу (89). У собак появляются эпизоды дискинезии с дистонией (например, скручивание конечности(-ей)), хорея и баллизм, а в некоторых случаях также тремор. Приступы длятся от нескольких минут до 1 часа и могут возникать несколько раз в сутки или реже (перерыв между приступами может достигать нескольких лет). Эти эпизоды не индуцируются внезапными движениями, а другие провоцирующие факторы у чинуксих собак не описаны. Возраст возникновения варьирует от 2 месяцев до 5 лет, однако обычно первый приступ происходит в первые 3 года жизни. Приступы не сопровождаются нарушениями автономной системы или потерей сознания. Результаты ЭЭГ показывают, что эпизоды обычно происходят в отсутствие эпилептической активности, однако у трех родственных собак наблюдались генерализованные тонико-клонические эпилептические припадки в дополнение к клиническим признакам пароксизмальной дискинезии. Действительно, известно, что у людей определенные мутации могут привести к пароксизмальной дискинезии, у некоторых членов семьи сочетающейся с эпилепсией (90, 91). Таким образом, Packer et al. (89) предположили, что пароксизмальная дискинезии у чинукских собак может быть обусловлена каналопатией, однако для подтверждения необходим дальнейший анализ. В подробном описании Packer et al. (89) показано, что двигательное расстройство у чинукских собак сходно с проявлением пароксизмальной некинезиогенной дискинезии у людей.

Предполагалось, то «эпилептоидный» судорожный синдром у бордер-терьеров представляет собой форму пароксизмальной некинезиогенной дискинезии (92). Как показано в ретроспективном исследовании, основанном на информации от владельцев, первые эпизоды обычно появляются в возрасте до 3 лет. Хотя эпизоды часто возникают спонтанно, владельцы отмечали, что их провоцирует возбуждение и пробуждение от сна. Большинство генерализованных приступов длилось 2-30 минут, возникало до 3 раз в сутки и часто сопровождалось легким тремором и урчанием в кишечнике. Непосредственно до или после эпизодов примерно у 50% пораженных собак отмечались желудочно-кишечные симптомы (рвота и диарея), не описанные при дистонии или пароксизмальной дискинезии у людей. Противоэпилептические препараты были неэффективны, однако двигательное нарушение уменьшается при кормлении рационом без глютена. Недавнее исследование показало связь этого состояния с чувствительностью к глютену У пораженных бордер-терьеров отмечены повышенные титры  антител к трансглютаминазе 2 и глиадину, которые нормализовались при кормлении рационом без глютена (93).

Двигательное расстройство у щенков боксера сходно с проявлениями пароксизмальной некинезиогенной дискинезии у человека (94). В двух неродственных пометах из шести (поражены все животные) и девяти (поражено 7 животных) щенков в 8-недельном возрасте появились «необычные неврологические эпизоды», провоцировавшиеся возбуждением и длившиеся 1-5 минут. Частота варьировалась от двух эпизодов за 6 месяцев до 10 эпизодов в сутки. Интересно отметить, что частота и длительность эпизодов снизилась с возрастом, а у сук эпизоды были реже и протекали легче, чем у кобелей. Клинические симптомы включали одностороннюю дистонию мимических мышц, приводившую к «гримасам», подъем вытянутой грудной конечности, которая удерживалась в поднятом положении несколько секунд или ударялась о землю, одностороннюю дистонию мышц шеи и туловища, приводившую к искривлению шеи, и переразгибание грудных или тазовых конечностей. Сознание всегда сохранялось. МРТ головного мозга щенка мужского пола не показало каких-либо видимых отклонений.

Описания клинических случаев эпизодических двигательных нарушений у собак

Как кратко представлено в таблице 5, описаны клинические случаи эпизодических гиперкинетических нарушений у бишон фризе (95), немецкого короткошерстного пойнтера (96) и двух далматинов (97). Park et al. (98) описали пароксизмальное двигательное нарушение у молодого йоркширского терьера. Приступы генерализованных устойчивых мышечных сокращений, длящиеся около 30 минут и возникавшие с частотой 4 раза в сутки, не сопровождались потерей сознания, а МРТ и КТ не показали изменений в ЦНС. Сходные эпизодические двигательные нарушения описаны у спрингер-спаниеля, норвич-терьера, мягкошерстного пшеничного терьера и мальтийской болонки (99–101). Таким образом, спонтанные или наследственные пароксизмальные дискинезии встречаются у собак нескольких пород.

Генерализованные клинические признаки у лошадей

Спастические сокращения мышц – нервно-мышечный синдром у лошадей, известный еще с 1910 г (102). У лошадей проявляются эпизоды непроизвольных мышечных сокращений с дрожанием тазовых конечностей (спастическими сокращениями), внезапные резкие движения хвоста в результате сокращения разгибателей и подъем одной грудной конечности в полусогнутом отведенном положении в течение нескольких секунд или минут (103, 104). В остальном поведение лошадей нормально. Спастические сокращения могут появиться в любом возрасте; тяжесть может оставаться неизменной или медленно прогрессировать (72). В более тяжелых случаях описано вовлечение мышц передних конечностей, шеи, туловища и лицевых мышц (103). Непроизвольные сокращения усиливаются при стрессе или возбуждении и могут исчезать в покое. Причина спастических мышечных сокращений по-прежнему неизвестна, и эффективного лечения не существует. Предполагалось, что заболевание имеет наследственные основы и может быть обусловлено нейрохимическими изменениями в ядрах базальных ганглиев (103). Однако недавние иммуногистохимические и ультраструктурные исследования показали, что спастические мышечные сокращения связаны с дегенерацией окончаний аксонов в глубоких ядрах мозжечка (105). Из-за некоторых распространенных симптомов этот нервно-мышечный синдром у лошадей может иметь дистонические особенности. Необходимы специфические исследования, такие как ЭМГ.

Синдром мышечной скованности лошадей характеризуется эпизодами сокращений мышц каудальной части спины и тазовых конечностей. В некоторых случаях возможны сокращения лицевых мышц (106, 107). Обычно эпизоды мышечных сокращений, длящиеся несколько минут, провоцируются стрессом, а также произвольными движениями. Анализ ЭМГ показал постоянную активность двигательных единиц в течение нескольких минут в мышцах конечностей и ягодичной мышце (107). Полагают, что синдром мышечной скованности вызывается потерей ГАМК-ергического торможения в ЦНС (103). Однако причина этого неизвестна, также неизвестно, является ли это двигательное нарушение лошадей типом пароксизмальной дискинезии или имеет сходство с синдромом мышечной скованности у людей, характеризующимся прогрессирующей ригидностью и мышечными спазмами мышц туловища и конечностей (108).

Хотя этот обзор посвящен наследственной дистонии/ пароксизмальным дискинезиям, мы обращаемся к интересному типу вторичной дискинезии с симптомами дистонии у лошадей. Длительное поедание василька колючеголового (Centaurea solstitialis) или горчака (Centaurea repens) может вызвать у лошадей энцефаломаляцию в области черной субстанции и паллидарной системы с резким появлением неврологических симптомов, включая дистонию мимических мышц, мышц губ и языка, а также нарушения аллюра (109). При этом не отмечается гибели дофаминергических нейронов, однако появляются поражения в бледном шаре и сетчатой части черной субстанции (110), что подтверждает гипотезу о том, что аномальная информация от базальных ганглиев играет большую роль в патологической физиологии.

Генерализованные клинические симптомы у крупного рогатого скота

Сообщается, что так называемая врожденная мышечная дистония (ВМД) 1 и 2 типов встречается у бельгийского голубого скота с частотой 0,1-0,2% (111–113). У всех телят с ВМД встречаются эпизоды генерализованных мышечных сокращений с двумя определенными фенотипами. У телят с ВМД 1 отмечается нарушение глотания, утомление при стимуляции и миотония, приводящая к полной скованности конечностей. Обычно респираторные осложнения приводят к смерти в первые несколько недель жизни. ВМД 2 характеризуется тяжелыми эпизодами миоклонуса после звуковых или тактильных раздражителей (клинически сходными с расторможенной реакцией испуга у людей), и такие телята погибают в первые часы после рождения. Эти клинические признаки очевидно отличаются от человеческих состояний, сопровождающихся дистонией. Фактически генетические анализы показали мышечный дефект. ВМД 1 связана с мутацией в гене АTP2A1, кодирующем Ca²⁺-АТФазу в быстро сокращающихся скелетных мышцах (SERCA1), что приводит к нарушению обратного захвата Ca²⁺ в саркоплазматической сети в конце фазы сокращения (111). Таким образом, ВМД 1 имеет общие механизмы с миопатией Брауди у людей (111), а не с дистонией. Мышечные сокращения, индуцированные физическими нагрузками и обозначающиеся термином «псевдомиотония» у скота породы кьянине и метисов голландской породы, связаны с геном SERCA1 (114– 116). Кроме того, генетический анализ показал, что ВМД 2 вызывается дефектом в GlyT2 (SLC6A5), сопоставимым с обнаруженным у людей и ирландских волкодавов с гиперэкплексией (111, 112, 117). Таким образом, эти двигательные нарушения у крупного рогатого скота, по-видимому, не относятся к типу дистонии и, следовательно, нуждаются в переименовании.

Заключение

У собак, лошадей и крупного рогатого скота описаны нарушения, проявляющиеся непроизвольными гиперкинетическими движениями, имеющие общие клинические признаки с разными типами дистонии и пароксизмальных дискинезий у людей. В то время как генетические анализы говорят о том, что известные в настоящее время двигательные нарушения у крупного рогатого скота, обозначаемые термином ВМД, по-видимому, не относятся к дистонии. Природу гиперкинетических двигательных нарушений у собак и лошадей - дистоническую или нет - еще предстоит выяснить. Нейрофизиологические исследования пациентов с дистонией показывают специфические изменения на ЭМГ, что может помочь прояснить диагноз.

Так как сокращения мышц-антагонистов и фазированная мышечная активность, проявляющаяся дрожью или нет, являются отличительными признаками дистонии, это может помочь дифференцировать возможные диагнозы у пораженных животных. Хотя попытки лечения собак ГАМК-миметиками, такими как бензодиазепин, эффективны в некоторых случаях, результаты непостоянны. За исключением нарушений с четко определенными генетическими причинами, происхождения и механизмы, лежащие в основе описанных двигательных нарушений у домашних животных, остаются большей частью неизвестными. Таким образом, для установления лежащих в основе этих нарушений патофизиологических и генетических механизмах необходимы дальнейшие посмертные исследования и генетический анализ.

Критерии поиска

Литературу для этого обзора искали в базе данных PubMed до сентября 2015 г по терминам «дистония», «дискинезия», «гиперкинезия», «судороги», «животные», «собаки», «крупный рогатый скот» и «лошади». Рассматривали только публикации на английском языке.

Дополнительный материал к этой статье можно найти по ссылке: http://journal.frontiersin.org/article/10.3389/fvets.2015.00065

Литература

1. Albanes A, Bhatia K, Bressman S B, Delong M R, Fahn S, Fung VS, et al. Phenomenology and classification of dystonia: a consensus update. Mov Disord (2013) 28:863–73. doi:10.1002/mds.25475

 2. Rascol O, Fabre N, Bretel-Courbon C, Ory-Magne F, Perez-Lloret S. Dyski- nesias. In: Kompoliti K, Verhagen L, editors. The Encyclopedia of  Movement Disorders.   NewYork, NY: Elsevier Academic Press (2010). p.350–61.

3. Richter A, Sander S E. Dyskinesias: Animal models. In: KompolitiK,Verhagen L, editors. The Encyclopedia of  Movement Disorders. NewYork, NY: Elsevier Academic Press (2010). p.361–5.

 4. Jankovic J, Demirkiran M. Classification of paroxysmal dyskinesias and ataxias. Adv Neurol (2002) 89:387–400.

5. Sanger T D, Chen D, Fehlings D L, Hallett M, Lang A E, Mink J W, et al. Definition and classification of hyperkinetic movements in childhood. Mov Disord (2010) 25(11):1538–49. doi:10.1002/mds.23088

6. Elia A E, Lalli S, Albanese A. Differential diagnosis of dystonia. Eur J Neurol (2010) 17(Suppl1):1–8. doi:10.1111/j.1468-1331.2010.03052.x

7. Defazio G. The epidemiology of primary dystonia: current evidence and perspectives. Eur J Neurol (2010) 17 (Suppl1): 9–14. doi:10.1111/j.1468-1331. 2010.03053.x

8. Jinnah H A, Hess E J. Experimental therapeutics for dystonia.  Neurotherapeutics (2008) 5:198–209. doi:10.1016/j.nurt.2008.01.001

9. Jinnah H, Richter A, Mink J W, Caldwell G A, Caldwell K A, Gonzalez-Alegre P, et al. Animal models for drug discovery in dystonia. Expert Opin Drug Discov (2008) 3:83–97. doi:10.1517/17460441.3.1.83

10. Richter A, Löscher W. Pathophysiology of idiopathic dystonia: findings from genetic animal models. Prog  Neurobiol (1998) 54:633–77. doi:10.1016/S0301- 0082(97)00089-0

11. Richter F, Richter A. Genetic animal models of dystonia: common features and diversities. Prog Neurobiol (2014) 121C:91–113. doi:10.1016/j.pneurobio. 2014.07.002

12. Wilson B K, Hess E J. Animal models for dystonia. Mov Disord (2013) 28:982–9. doi:10.1002/mds.25526

13. Breakefield X O, Blood A J, Li Y, Hallett M, Hanson P I, Standaert D G.The pathophysiological basis of dystonias. Nat Rev Neurosci (2008) 9:222–34. doi: 10.1038/nrn 2337

14. Richter A ,Richter F. What can we learn from animal models of dystonia/dyskinessias in veterinary and human neurology?  Proceedings  28^th  ESVN-ECVN Congress; Amsterdam(2015). 35p. Availablefrom: http: //veterinair-neuroloog.nl/content/2-onderzoek/3-movement-disorders/ proceedings-movement-disorders-congres-2015